Prof. Rodrigo Alves do Carmo

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1 Prof. Rodrigo Alves do Carmo
Ciclo de Krebs Prof. Rodrigo Alves do Carmo

2 Caso Clínico Cerca de 10% dos indivíduos alcoolistas desenvolvem algum problema grave de memória. Um desses quadros é a chamada Síndrome Wernicke-Korsakoff (SWK). A SWK é caracterizada por descoordenação motora, movimentos oculares rítmicos como se estivesse lendo (nistagmo) e paralisia de certos músculos oculares.

3 Caso Clínico Além desses sinais neurológicos o paciente pode apresentar confusão mental, ou se com a consciência clara, pode apresentar prejuízos evidentes na memória recente. Este quadro deve ser considerado uma emergência, pois requer imediata reposição da vitamina B1 (tiamina) para evitar um agravamento do quadro.

4 Caso Clínico Os sintomas neurológicos acima citados são rapidamente revertidos com a reposição da tiamina, mas o déficit da memória pode se tornar permanente. a) Explique a função da tiamina no metabolismo. b) Como podemos explicar os sintomas neurológicos em pacientes com essa síndrome e a acidose metabólica em alguns deles?

5 Ciclo de Krebs Descoberto por Hans Krebs, em 1937.

6 Visão Geral O Ciclo de Krebs é também chamado de Ciclo do Ácido Tricarboxílico (TCA) ou Ciclo do Ácido Cítrico. Sua função central é a oxidação do acetil-Coa a CO2 e H2O. Como conseqüência desta oxidação, é o maior fornecedor de elétrons para a Cadeia Respiratória, sendo assim um grande gerador de energia (ATP). O acetil-Coa é derivado do metabolismo de moléculas combustíveis como aminoácidos, ácidos graxos e carboidratos.

7 Três Estágios do Catabolismo

8 O Ciclo de Krebs também participa em uma série de reações de síntese importantes:
Glicose a partir dos esqueletos de carbono dos aminoácidos; Fornece blocos estruturais para formação do heme.

9 Características É um ciclo metabólico, pois o oxaloacetato, que inicia a via metabólica, sofre transformações e é regenerado no final do ciclo. O ciclo de Krebs ocorre em aerobiose. O sistema enzimático do ciclo está localizado nas mitocôndrias. É comum ao metabolismo dos glicídios, lipídios e proteínas.

10 Características O Ciclo de Krebs tem a característica de uma via anfibólica, isto é, degrada a acetil-CoA em dióxido de carbono e água (catabolismo) mas alguns de seus intermediários são utilizados para a síntese de outros compostos (anabolismo).

11 Localização do Sistema Enzimático

12 Características Gerais
DOIS carbonos entram no ciclo de Krebs como acetil-CoA e DOIS carbonos saem como CO2. Ao longo do Ciclo, QUATRO reações de óxi-redução ocorrem, formando-se 3 moléculas de NADH e uma molécula de FADH2. Uma ligação fosfato de alta energia (GTP) também é formada.

13 Produção de Acetato Os esqueletos carbônicos dos açúcares e ácidos graxos precisam ser degradados até o grupo acetil do acetil-Coa, a forma na qual o ciclo recebe a maior parte de seu combustível. O piruvato é oxidado a acetil-Coa e CO2. Reação catalisada pelo complexo piruvato desidrogenase (descarboxilação oxidativa).

14 Reação Global Catalisada pelo Complexo Piruvato Desidrogenase

15 O acetil-Coa doa 8 elétrons e 2 carbonos para o Ciclo de Krebs.

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17 Visão Geral do Ciclo de Krebs
Citrato Oxaloacetato Isocitrato Isocitrato Malato -Cetoglutarato Co-A Fumarato Succinato Succinil-CoA

18 Passo 1: Condensação H+

19 Passo 2: Isomerização

20 Passo 3: Saída de CO2 por enzima ligada a NAD+
Esta reação controla o funcionamento do Ciclo de Krebs. A Isocitrato Desidrogenase é uma enzima alostérica.

21 Passo 4: Descarboxilação oxidativa (entra CoA)

22 Passo 5: Fosforilação a nível do Substrato
NOTA: Esta reação não faz parte do ciclo de Krebs.

23 Passo 6: Desidrogenação dependente de FAD

24 Passo 7: Hidratação na dupla ligação C-C

25 Passo 8: reação de desidrogenação que regenera Oxaloacetato

26 Controle do Ciclo de Krebs

27 Controle do Ciclo de Krebs

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29 II- Dentro do Ciclo Principal enzima: isocitrato desidrogenase Modulador alostérico Positivo – ADP e NAD+ Modulador alostérico Negativo – ATP e NADH Portanto, a carga energética da célula regula o funcionamento da glicólise e do Ciclo de Krebs

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31 Balanço Energético do Ciclo de Krebs

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33 Balancete Energético do Ciclo de Krebs
Acetila-CoA Citrato Cis-Aconitato + Oxaloacetato ~2 ATP NADH Iso-Citrato Malato C. R. NADH ~3 ATP Oxalo-succinato Fumarato ~3 ATP FADH2 ~3 ATP a-Cetoglutarato Succinato ATP NADH Succinila-CoA

34 Relações do Ciclo de Krebs com outras Vias Metabólicas
O C.K. mantém amplas relações com outras vias metabólicas. A acetil-CoA tem origem na degradação de: glicose, ác. graxos, glicerol e diversos aminoácidos. O a-cetoglutarato, fumarato, malato e oxaloacetato formam-se a partir de compostos como aminoácidos e ác. graxos com no ímpar de carbonos.

35 + Piruvato Acetil CoA Citrato Cis-Aconitato Oxaloacetato Iso-Citrato
Aspartato Cis-Aconitato Oxaloacetato Iso-Citrato Histidina Prolina Hidroxiprolina Arginina Malato Oxalo-succinato Fumarato Glutamato a-Cetoglutarato Succinato Succinila-CoA

36 Inibição do Ciclo de Krebs
Numerosos compostos podem inibir o C.K. Três inibições são bem características: Fluoracetato Arsenito Ácido Malônico

37 Fluoracetato O fluoracetato, uma substância que não é intrinsecamente tóxica, forma com o oxaloacetato, o fluorocitrato, numa reação catalisada pela citrato sintetase. Esta substância é um composto extremamente tóxico por inibir competitivamente a aconitase. É um típico exemplo de síntese letal.

38 Síntese Letal + CH3-COOF F-CH2-COOH +H2O HO-C-COOH CH2-COOH CH2-COOH
Fluoracetato CH3-COOF Inibidor F-CH2-COOH CH2-COOH HO-C-COOH fluorcitrato +H2O + citrato sintetase aconitase CO-COOH CH2-COOH oxaloacetato CH2-COOH HO-C-COOH citrato

39 Ácido Malônico A succinato desidrogenase é inibida competitivamente pelo ácido malônico.

40 Inibição Competitiva CH-COOH CH2-COOH COOH CH2 fumarato succinato
FADox FADH2 CH-COOH fumarato CH2-COOH succinato succinato desidrogenase COOH malonato CH2

41 Arsenito A descarboxilação oxidativa do a-cetoglutarato (assim como a do piruvato), é inibida pelo arsenito (H2AsO3), que se combina com os grupos -SH do lipoato, uma das coenzimas da a-cetoglutarato desidrogenase.