Imunodeficiências & Imunização

Imunodeficiências Existem 4 componentes major do nosso sistema imune que podem ser diagnosticados com desordens e como consequência com recorrentes infecções 1- Células B (predispõe infecções bacterianas) 2- Células T (predispõe infecções víricas e hematológicas) 3- Sistema fagocítico (predispõe infecções bacterianas e fúngicas - ou mesmo sepsis) 4- Sistema de complemento (predispõe para infecções de Estafilococus e N. meningitis)

Imunodeficiências

Imunodeficiências Podemos dividi-las segundo uma determinada nomenclatura em : 1- Fisiológicas (idoso-imunosenescência, ou do recém –nascido-sem SI desenvolvido) 2- Patológicas Primárias (congénitas ou adquiridas in útero) Secundárias ou adquiridas ( agentes físicos, agentes químicos ou agentes infecciosos, nutrição, absorção, terapêuticas……)

Imunodeficiência Imunodeficiência Primária Primária Imunodeficiência Geralmente congénita - resultante de uma falha ou desenvolvimento anormal da imunidade do sistema celular ou humoral (+rara) Esta falha pode ocorrer muito cedo no desenvolvimento do sistema imune ou particularmente no estado final de diferenciação das células imunes; sem terapia agressiva e reconstrutiva a criança geralmente morre Imunodeficiência Secundária ou Adquirida Geralmente consequência de outras doenças e tratamentos (+comum)

Imunodeficiências Patologias associadas com imunodeficiências Altamente suspeitas Infecções crónicas, infecções microbianas recorrentes, infecções oportunísticas Moderadamente suspeitas Lesões cutâneas, diarreias, atraso no desenvolvimento, hepatoesplenomegalia, desordens hematológicas, abcessos, evidências de autoimunidade…… Associadas com imunodeficiências específicas Eczema, periodontite,trombocitopenia,…

Avaliação inicial da deficiência Imunodeficiências Avaliação inicial da deficiência Mediada por células B Quantificação dos níveis de IgG,IgM e IgA Resposta específica pós imunização Mediada por células T Avaliação do nº total de linfócitos Células T totais, Th e Tc Avaliação da resposta DTH ao Ag Número de NK e funções Actividade fagocítica Avaliação do nº total de neutrófilos e morfologia Avaliação da produção de superóxido e função neutrofílica Mediada por complemento Número total de proteínas de complemento e função hemolítica

Deficiências primárias Fagocíticas A deficiência fagocítica celular mais comum é a : CGD- Chronic Granulomatous Disease- é uma imunodeficiência primária comum (X-recessiva) que atinge a linhagem celular mieloide e é caracterizada pela perda de capacidade dos monócitos e polimorfos de produzir reactivos do oxigénio devido a um defeito na citocromo B-oxidase; estes pacientes estão sujeitos a infecções bacterianas, geralmente gram-; bactérias resistentes e catalase positivas

Deficiências primárias (Fagoc.contin.) Chediak-Higashi Syndrome (CHS) é uma doença caracterizada pela deficiência em elastase e catepsina G nos lissossomas provocando infecções piogénicas que podem ser fatais. Neste caso , os neutrófilos sanguíneos não possuem grânulos azurofílicos e os leucócitos e plaquetas aparecem com inclusões granulares ao MO. MPO é uma deficiência nas mieloperoxidases- uma das enzimas necessárias para morte intracelular do patogéneo e está associada com infecções recorrentes por candidiase e estafilococcus

Deficiências primárias (Fagoc.contin.) Uma deficiência fagocitária comum que afecta as integrinas- moléculas de adesão- é a LAD- “leukocyte adhesion deficiency” que causa deficiências ao nível da quimiotaxia-migração dos leucócitos e infecções bacterianas recorrentes. CHS

Deficiências primárias Complemento Podem afectar as três vias de activação de complemento em diferentes componentes, levando á ocorrência de infecções piogénicas repetidas que podem ser fatais, ex: deficiências no factor I- convertase da C3b

Deficiências primárias Complemento (Cont.) Deficiência no C3- Sendo o componente central das 3 vias de activação para além disso importante na opsonização e remoção de imunocomplexos da circulação a sua deficiência leva a infecções recorrentes nos pacientes por bactérias capsuladas piogénicas, ex Neisseria e Streptococcus. A maioria destes pacientes desenvolvem Lupus. Deficiência na via Clássica- »» ligeiro de risco de infecções e predisposição para doenças autoimunes. Geralmente a deficiência está no gene codificador para o C1q. A imunidade humoral está ligeiramente afectada. Deficiência na Via Alterna- idêntica aos sintomas da via clássica, mas o factor afectado é , regra geral, a properdina.

Deficiências primárias (Compl.conti.) Deficiência nas Proteínas de Control do Complemento PNH- “paroxysmal nocturnal haemoglobinuria”- deficiência na síntese dos componentes reguladores do MAC; na ausência destas proteínas reguladoras o MAC ataca os próprios eritrócitos – hemólise ocorre nos eritrócitos e pode ser bastante severa (anemias, hemorragias, isquemia….) È rara e de sobrevivência média de 8 anos, embora possa haver recuperação espontânea (10-15%)

Há uma ausência total de células B no sangue periférico Deficiências primárias no SI adquirido Linfócitos B Bruton`s congenital X-linked a-globulinemia(XLA) : sindrome mapeado no cromossoma X e que afecta a produção de imunoglobulina, havendo diminuição dos folículos linfóides e das células plasmáticas nos nódulos linfáticos. Este defeito ocorre no estado celular Pre-B (maturação) durante o arrango genético VJH. A resposta celular a infecções virais e bacterianas é mais lenta mas eficaz, no entanto as infecções extracelulares por Streptococcus, Pneumocystis e outras são repetidas Os sintomas mais frequentes nestes indivíduos para além das infecções recorrentes são os níveis baixos de IgG e a ausência total de IgM, IgA, IgD e IgE. Há uma ausência total de células B no sangue periférico Há uma boa resposta a um tratamento com substituição ( imunização passiva) de Igs. Todos os bebés desenvolvem com aproximadamente 5-6 meses de idade hipogamaglobulemia (THI)

Deficiências primárias no SI adquirido Imunodeficiência variável comum (CVID)- caracterizada por infecções piogénicas recorrentes que derivam da combinação de várias entidades; a medula óssea apresenta um número normal de células B imaturas mas um terço dos pacientes não possuem células B circulantes com Ig de membrana. As células B não se diferenciam em plasmócitos Se o número de células B circulantes é normal ( um pouco abaixo) apresentam niveis baixos de IgG A causa do CVID é desconhecida- para além de se conhecer ser um defeito intrínseco das células B- e o tratamento é idêntico aos pacientes com XLA _imunização passiva

Deficiências primárias no SI Adquirido Síndrome hiper-IgM- desordem rara caracterizada por infecções bacterianas recorrentes devido aos baixos níveis de IgG e A , e abundantes níveis séricos de IgM; na verdade o defeito causador está nas células T, que são impedidas de transmitir os sinais necessários ás células B para o “switch” de classes (efeitos morfológicos nos nódulos) Deficiência em IgA- defeito na diferenciação de plasmócitos secretores de IgA, em que o paciente apresenta níveis baixos de IgA e outras Igs normais. Esta está ausente das secreções e o individuo é mais susceptível a alergias

Deficiências primárias no SI Adquirido

Deficiências primárias no SI Adquirido Linfócitos T Sindrome DiGeorge - caracterizado por uma falha durante a embriogénese (desordem genética no cromossome 22) que provoca o desenvolvimento tímico anormal- hipoplasia congenital; consequentemente o desenvolvimento dos linfócitos T é deficiente ( pode variar de uma pequena atrofia tímica a total ausência de células T) Os folículos linfóides têm um pobre desenvolvimento; respostas imunitárias celulares são indetectáveis - Linfocitopenia T- e as respostas humorais são subnormais (apesar dos níveis e tipos de Igs permanecerem normais) O tratamento passa pelo transplante tímico, embora estes pacientes possuam “algum” timo, transplantes de medula e imunização passiva

Deficiências primárias no SI Adquirido Sindrome Wiskott-Aldrich (WAS)- caracterizada por uma deficiência na imunidade celular- ligandos das ICAMs- e os pacientes frequentemente morrem por tumores epiteliais ou no sistema linfóide;poucas células B e concentrações baixas de IgM Sindrome de deficiência NK- Apesar destas serem células não-T (CD3-) são considerados grandes linfócitos granulares com destaque na defesa de neoplasias e infecções intracelulares. Geralmente aparece como uma deficiência combinada com imunodeficiências nas moléculas de adesão ou das células T. Pacientes deste tipo não têm tratamento específico e estão sujeitos ao aparecimento de infecções severas recorrentes como herpes, viroses, citomegaloma,….

Deficiências primárias no SI Adquirido Combinadas SCID- são caracterizadas por uma deficiência T e B e por uma heterogeneidade de defeitos imunológicos- é autossomica recessiva, “X-linked”. Ocorrem aplasias linfóides e displasias tímicas- tratamento ideal seria o transplante de células stem. Outras ocorrem quando existem defeitos nas enzimas recombinases dos receptores B e T originando imunodeficiências severas , ex:ADA ( deficiência na enzima adenosina deaminase, que causa acumulação de metabolitos tóxicos). “bare lymphocyte syndrome”- imunodeficiência autossômica recessiva na expressão de MHC Classe II e I Tímica . Envolve os linfócitos T, estando os TCD8+ e os TCD4+ ausentes de circulação e os níveis de Igs muito baixos, umas vez que os CD4+ estão envolvidos na produção de anticorpos; deficiência celular e humoral.

Deficiências primárias no SI Adquirido

Modelos Animais de Imunodeficiências Primárias Imunologistas usam frequentemente 2 tipos de modelos animais no estudo de I.Primárias : ratinhos NUDE ou os ratinhos SCID. Os ratinhos nude ou atímicos não apresentam imunidade celular e células T, daí que o ambiente onde vivem seja extremamente preservado; 50% destes animais não sobrevivem devido a uma deficiência controlada por um gene recessivo no cr. 11. Os ratinhos SCID têm uma deficiência severa nos linfócitos maturos apresentando deficiências nos T e B, e uma ausência total de células linfóides no Timo, Baço, nódulos linfáticos e mucosas.

Tratamento de Imunodeficiências Primárias Deficiência B- substituição das Igs (intramuscular ou intravenosa) Deficiência T- Infusão de eritrócitos,terapia génica-ADA, transplantação tímica ou transplantação de factores tímicos de desenvolvimento Deficiência Combinada- IL-2, IFN-γ, transplante de medula óssea, transplante de células de cordão umbilical ou terapia génica Deficiência fagocítica- transfusões de granulócitos, IFN-γ, introdução de GM-CSF, transplante de células Stem ou terapia génica

Tratamento de Imunodeficiências Primárias Desordens primárias são dificeis de ultrapassar mas o tratamento é possivel: substituição do gene que falta ou é defectivo (terapia génica) transplante de medula óssea antibióticos ou anticorpos Algumas delas podem ser tratadas com substituição celular ou com substituição proteica - proteinas recombinantes, ex. administração de IFN-gama recombinante em indivíduos com CGD.

Imunodeficiências Secundárias Como referido anteriormente, são infecções adquiridas, embora muitas vezes possa haver uma certa predisposição genética para elas; podem advir de traumas,má-nutrição, agentes biológicos ou químicos como corticoesteróides; outros agentes imunossupressores que afectam preferencialmente as células T, no fundo todo o tipo de agentes que causam a susceptibilidade do sistema imune a condições adversas. Dentro das imunodeficiência secundárias mais importantes temos a imunosenescência e a SIDA

Imunodeficiências Secundárias (imunosenescência) • Durante o envelhecimento as células T memória (CD45+RO) vão perdendo a capacidade de se expandir e ao mesmo tempo devido à “ involução ” tímica o reportório T é menor pacientes mais idosos dependem do pool de células T adquiridas quando jovens estando mais sujeitos a infecções e a não responder adequadamente a vacinação • O desenvolvimento das células B na medula óssea também decresce e isto manifesta-se na qualidade dos anticorpos produzidos, ocorrendo: – especificidade de Igs de estranhos para autoantigénios ( polireactividade ) – switch de IgG para IgM – diminuição na afinidade de anticorpos

Imunodeficiências Secundárias HIV Descoberto por Luc Montagnier e Robert Gallo é um retrovírus composto por RNA; quando o virus entra na célula hospedeira o RNA é transcrito em DNA por uma enzima viral (RT)- esta cópia provírus integra-se no genoma e replica-se com o DNA da célula formando viriões que lisam a célula. Vírus semelhante ao HIV foi encontrado em macacos-SIV, mas até agora não há modelo animal em que se possa investigar a doença.

Imunodeficiências Secundárias O HIV é um síndrome que se caracteriza por uma imunodeficiência progressiva, do tipo celular, que leva a infecções oportunistas e malignidade. Após transmissão (sexual, intravenosa, transfusional ou materno-fetal), infecta monócitos / linfócitos TCD4+, onde pode permanecer latente. Infecções oportunistas comuns: Pneumocystis carinii, CMV, Toxoplasmose, Sarcoma de Kaposi, Linfoma não- Hodgkin………

Imunização O objectivo da imunização é a erradicação da doença e esta pode ser : Activa- administração do Ag, geralmente modificado ou a sua toxina, para produção activa de imunidade Passiva- administração de soro contendo anticorpos ou células sensitizadas para protecção do recipiente

Imunização Activa Resulta na produção de anticorpos dirigidos contra o agente infeccioso ou os seus produtos tóxicos; pode também iniciar resposta celular mediada por macrófagos e linfócitos.

Imunização Activa- Tipos de vacinas Os agentes usados para imunização activa são chamados de antigénios, imunogénios ou vacinas e podem consistir em microorganismos Vivos, atenuados ( sarampo-vírus) ou BCG (bactéria) Mortos ( Vibrio cholarea) Componente inactivo ( toxina do tétano) DNA recombinante (hepatite B)

Imunização Activa- Factores condicionantes Se a imunização é primária, não esquecer que o título de anticorpos protectores aumenta vagarosamente- ao contrário de uma segunda imunização com uma resposta secundária ou anamnéstica mais rápida. Esta imunização depende de factores entre os quais: Infecções prévias Sítio de administração Adjuvantes Timming Cuidados a ter com a imunização activa: Reacções adversas- tipo alérgicas Reacções de infecção no caso de vacinas com organismos vivos

Imunização Passiva Pode ser feita através da administração de soro imunoreactivo ou de células. Os anticorpos no soro são predominantemente IgG e podem ser obtidos de dadores humanos ou animais que recuperaram da doença infecciosa e como tal estão imunizados. A imunização passiva pode ser útil no caso do indivíduo que não consegue formar anticorpos ou no caso de indivíduos imunocomprometidos que podem adquirir a doença coma imunização activa. A imunização passiva é também usada quando não existe a activa e pode ser composta de : Imunoglobulinas humanas Soro animal & antitoxinas

Imunização Passiva Esta administração de anticorpos ou toxina raramente desencadeia reacções alérgicas, mas pode em algum caso crónico levar a doença anafilática

Imunização e idade A idade de imunização da pessoa depende do histórico da doença; por exemplo doenças típicas das crianças convém vacinar pouco depois do nascimento (difteria, polio). No caso ,por exemplo da rubéola, como pode afectar grávidas nos 1ºs meses, a vacinação é feita nas mulheres anteriormente á puberdade. A eficácia da imunização pode depender da ocorrência de anticorpos que interferem na resposta imune aínda não desenvolvida de bébés.

Imunização e idade