M d i i e c n a B d a s e a a e m E i d ê i v n c a s

Metodologia de Pesquisas Clínicas Área Médica na

Centro Cochrane do Brasil Álvaro Nagib Atallah

Medicina Baseada em Evidências: O elo entre a boa ciência e a boa prática clínica

Gravura: Lendas das Aventuras de Alexandre James Lind;1753 Ensaio Clínico Controlado para o Tratamento do Escorbuto Gravura: Lendas das Aventuras de Alexandre

Sangria para Febre Amarela Rush, 1794. Sangria para Febre Amarela “Never before did I experience such sublime joy as I now felt in contenplating the sucess of my remedies “Thank God” of the one hundred patientes, whom I visited or precribed this day, I have lost none.”

1790

Esta conduta trará mais benefícios do que malefícios para meu(s) paciente(s)?

Pierre-Charles-Alexander Louis

Pierre Charles Alexander Louis, 1834. Observação cuidadosa dos desfechos clínicos História natural dos controles não tratados Definição precisa da doença antes do tratamento Observação cuidadosa dos desvios do tratamento proposto

Medical Research Council, 1948. Estreptomicina para Tuberculose Planejamento adequado, envelopes selados, avaliações cegas dos Raio-X, por dois radiologistas independentes, e por um clínico.

Ernest Amory Codman, MD, 1910, whose end-results system was the pioneering effort in the measurement of outcomes of care. Codman is viewed by many as the father of evidence-based surgery. (Reproduced with permission of the Massachusetts General Hospital Archives.) Ernest Amory Codman

Willian Harvey e o Rei Charles I; 1628. Pintura de Robert Hannah

Dois movimentos importantes para a Medicina neste Século 1. Relatório de Avaliação Abraham Flexner (1910) 2. ”Effectiveness and efficiency” Archibald Cochrane (1972) Kerr White David Sacket Richard Doll Richard Peto

Abraham Flexner

“It is surely a great criticism of our profession that we have not organised a critical summary, by specialty or subspecialty, adapted periodically, of all relevant randomised controlled trials.” Archie Cochrane, 1979

Projeto de Pesquisa (conteúdo mínimo) 1. Contexto 2. Objetivo 3. Tipo de estudo 4. Local 5. Participantes Critérios de inclusão Critérios de exclusão

Projeto de Pesquisa (conteúdo mínimo) 6. Intervenção 7. Desfechos clínicos Definição Como serão mensurados 8. Método estatístico Cálculo do tamanho da amostra Método de análise dos dados

+ - + a b - c d Teste Diagnóstico Exposição Tratamento RR=a/a+b:c/c+d Doença Desfecho + - Teste Diagnóstico Exposição Tratamento + a b - c d RR=a/a+b:c/c+d Razão de Risco(OR)=ad/bc Intervalo de confiança Poder estatístico Tamanho Amostral

Tipos de Estudo Revisão Sistemática da Literatura Diagnóstico Tratamento Prognóstico Profilaxia Estudos de acurácia Ensaios clínicos randomizados Estudos coortes Revisão Sistemática da Literatura Estudos de custo-benefício Protocolos clínicos para a prática clínica Estudos de variação terapêutica

Níveis de Evidências para Tomadas de Decisões Clínicas 1. Revisão sistemática 2. Ensaio Clínico Randomizado (alfa beta ) 3. Ensaio Clínico Randomizado (alfa­ beta­) 4. Prospectivo-Coorte 5. Casos e controles 6. Série de casos 7. Opinião de especialistas Validade Confiança Cook DJ, Sackett Dl. Chest 1992;213(2):123-4.

Análise individual e convencional meta-análise (odds ratio) Mantel-Haenszel cumulativo razão de risco (odds ratio) No de pacientes No de pacientes Estudos 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 0,5 1 2 ano Fletcher Dewar European 1 European 2 Heikinheimo Italian Australia 1 Frankfurt 2 NHLBI SMIT Frank Valere Klein UK Collaboration Austrian Australian 2 Lasierra N German Collab Witchitz European 3 ISAM GISSI-1 Olson Barrofio Schreiber Cribier Sainsous Durand White Bassand Vlay Kennedy ISIS-2 Wisenberg Total 1959 1963 1969 1971 1973 1974 1975 1976 1977 1979 1986 1987 1988 23 42 167 730 426 321 517 206 107 108 91 595 728 230 24 483 58 315 1741 11712 52 59 38 44 98 64 219 25 368 17187 66 36974 23 65 232 962 1388 1709 2226 2432 2539 2647 2738 2761 3356 4084 4314 4338 4821 4879 5194 6935 18647 18699 18758 18796 18840 18938 19002 19221 19328 19353 19721 36908 36974 Z =- 2,28 p< 0,023 Z = -2,69 p< 0,071 Z = -3,37 p< 0,001 Z = -8,16 p< 0,001 Z = -8,16 p< 0.001 Favorece tratamento Favorece controle Favorece tratamento Favorece controle Lau J et al N Eng J Med 1992; 327: 248-54

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Perguntas Clínicas Etiologia História Natural Fisiopatologia Diagnóstico Fatores De Risco Complicações Prognóstico Tratamento Prevenção Problemas Questionamentos

Qual a morbidade e a mortalidade materno-fetal? Qual a história natural da gestação na hipertensão arterial crônica, no nosso meio? Qual a morbidade e a mortalidade materno-fetal? Tipo de estudo ideal: Prospectivo-Coorte

Estudo Prospectivo de Coorte de Gestantes Hipertensas Crônicas Incidência de Complicações Maternas e Fetais A - Maternas Toxemias gravídicas Crises hipertensivas Descolamento prematuro de placenta Rotura uterina* Parada respiratória com recuperação completa** Óbito materno** B - Fetais Recém-nascidos vivos de baixo peso Recém-nascidos vivos pequenos para a idade gestacional Prematuros Natimortos Neomortos*** Mortes perinatais Pelo menos uma das complicações acima Número 18 25 3 1 28/132 13/132 34/143 11/143 6/143 17/143 79/139 % 12,9 18,0 2,1 0,7 21,2 9,8 23,8 7,7 4,2 11,9 56,8 Atallah AN et al. J Bras Nefrol 1990;12(3):113-20.

St. Lucy

Normal Pré-Eclâmpsia DECÍDUA ART. SPIRAL ART. BASAL ART. RADIAL ESTREITAMENTO ART. SPIRAL MIOMÉTRIO ART. BASAL ART. RADIAL MIOMÉTRIO

Tipo de estudo ideal: Prospectivo-Coorte / Acurácia Qual a utilidade do exame do fundo de olho como preditivo de complicações materno fetais na gestante hipertensa? Tipo de estudo ideal: Prospectivo-Coorte / Acurácia

Concordância observada = 75% 0% 100% Conc. esperada pelo acaso = 45% Conc. obtida além do acaso = 30,1% 100% Conc. possível além do acaso = 54,1% Conc. obtida além do acaso Kappa = = = 0,55 30 54 Conc. possível além do acaso

13 55 2 + - Exame fundoscópico ocular como preditivo de pré-eclâmpsia Risco Relativo 5,4 (1,6 a 19) Sensibilidade 87% (60% a 98%) Especificidade 55% (40% a 60%) Valor Preditivo Positivo 19% (11% a 30%) Valor Preditivo Negativo 96% (88% a 100%) Eficiência 54% (45% a 64%) Incidência 12% 13 55 2 + - Pré-eclâmpsia Teste

Teste da mudança do decúbito como preditivo de pré-eclâmpsia (­ PAD 20 mmHg) Risco Relativo 0,6 (0,1 a 4,0)NS Sensibilidade 7% (0% a 34%) Especificidade 89% (81% a 93%) Valor Preditivo Positivo Valor Preditivo Negativo 88% (81% a 94%) Eficiência 79% (71% a 84%) Incidência 11% 1 97 13 + - Pré-eclâmpsia Teste

Curvas de operação resposta para o diagnóstico preditivo de Pré-Eclâmpsia Fundo de olho versus R.O.T. 100 80 60 40 20 A B C D+ Sensibilidade A. CRUZ. PAT X P.E. B. ESP. X P.E. C. ESP./CRUZ. X P.E. D. ESP./CRUZ. X CRISE HIPERT. E. R.O.T. 20 X P.E. F. R.O.T. 15 X P.E. G. R.O.T. 10 X P.E. E G F 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1- Especificidade (falsos positivos) Atallah N A, 1990 Tese Livre Docência UNIFESP/EPM

É segura para mãe e o feto? Aspirina em baixas doses é efetiva na prevenção e tratamento da pré-eclâmpsia e suas complicações? É segura para mãe e o feto? Tipo de estudo ideal: 1. Revisão sistemática 2. Ensaio clínico colaborativo randomizado duplo cego 3. Revisão sistemática

ECPPA Br J Obsted Gynaecol. 1996;103:39-47 Pré-Eclâmpsia Razão de risco Odds ratio & IC (Aspirina : Placebo) 11% DP 28 aumento (2p=0,7) 0.5 1.0 1.5 Aspirina melhor pior Eventos/Pacientes Aspirina Placebo Caracter. na inclusão Gestação £ 20 semanas 16/192 8/172 ³ 20 semanas 10/284 22/322 Paridade nulípara 8/210 10/241 multípara 24/266 20/253 Hipertensão crônica sim 23/231 16/224 não 9/245 14/270 Total 32/476 30/494 (6,7%) (6,1%) ECPPA Br J Obsted Gynaecol. 1996;103:39-47 A N Atallah P. Invest.

Revisão Sistemática e Meta-Análise (a) Pré-Eclâmpsia Razão de risco Odds ratio & 95% IC (Antiplaq : Placebo) 23% SD 6 redução (2p=0,00006) 0.5 1.0 1.5 Tratamento melhora piora 17% DP 6 (2p=0,006) Tipos de ensaios clínicos Nº Tratamento Controle Pequenos completos 11 10/319 50/284 (3,1%) (17,6%) incompletos 7 -/308 -/228 Grandes anteriores CLASP 5 100/2697 139/2524 CLASP 313/4659 352/4650 ECPPA 32/476 30/494 Todos os grandes 7 445/7832 521/7668 (5,7%) (6,8%) Todos completos 18 445/8151 571/7952 (5,6%) (7,2%) NNT= 62 ECPPA Br J Obsted Gynaecol. 1996;103:39-47 A N Atallah P. Invest.

Nifedipina e Hidralazina em baixas doses são eficazes no tratamento da crise hipertensiva na gestação? Tipo de estudo ideal: Ensaio Clínico duplo cego, com leituras cegas das cardiotocografias

Eficácia na Pressão Diastólica de Gestantes em Crise Hipertensiva Hidralazina (5mg IM) - Nifedipina (5mg VO) 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 Hidralazina Nifedipina Pressão arterial diastólica (mmHg) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Tempo. Min. Atallah A N, Mesquita M R S, Deláscio D e col. Rev Bras Ginec Obstet 1990;12(1):10-14 Mesquita M R S, Atallah A N, Camano L, Bertini A M. Rev Bras Ginec Obstet 1995;17(2);103-111

Qual anticonvulsivante deve ser utilizado na Eclâmpsia? Tipo de estudo 1. Revisão sistemática 2. Ensaio clínico colaborativo controlado Sulfato de Magnésio versus Diazepan - América do Sul Sulfato de Magnésio versus Fenitoina - Continente Africano

Sulfato de Magnésio versus Diazepam Inclusão Antes do parto Após o parto Sem anticonv. Prévio Com anticonv. prévio Total Recorrência da convulsão MgSO4 46/325 14/128 33/198 25/244 60/453 (13,2%) Diazepam 83/308 43/144 64/218 60/227 126/452 (27,9%) Risco relativo 95% IC MgSO4 melhor MgSO4 pior 52% DP 7 redução risco; 2p<0.00001 0,0 0,5 1,0 1,5 The Collaborative Eclampsia Trial, Lancet 1995;345:1455-63

Sulfato de Magnésio versus Fenitoína Inclusão Antes do parto Depois do parto Sem anticonv. prévio Com anticonv. prévio Total Recorrências das convulsões MgSO4 17/309 5/79 10/91 12/294 22/388 (5,7%) Fenitoína 56/319 10/68 23/73 43/308 66/387 (17,1%) Risco relativo 95%IC MgSO4 melhor MgSO4 pior 67% DP 8 redução risco; 2p<0,00001 0,0 0,5 1,0 1,5 The Collaborative Eclampsia Trial, Lancet 1995;345:1455-63

Hypertension in Pregnancy 1996;15(1):1-6. “So now we know: Magnesium sulphate is the drug of in the management of eclampsia. This trial is a landmark in many ways.” James J Walker Hypertension in Pregnancy 1996;15(1):1-6.

“Definitive trial signals triumph for researchers in the developing world. The Collaborative Eclampsia Trial is the most important obstetric trial of the 20th century, and it has set new standards for vision and ambition in clinical trials in perinatal medicine.” J P Neilson BMJ 1995;311:702-3

“Probably the most important randomised trial ever performed in obstetrics was published last year in The Lancet, the Collaborative Eclampsia Trial... These are humbling considerations for those of us who live and work in developed countries” John M Grant Brit J Obstet Gineacol 1996;103(2):Vii-Viii

24 collaborating countries

Tipo ideal de estudo: Revisão sistemática A administração de cálcio previne pré-eclâmpsia e complicações materno-fetais? Tipo ideal de estudo: Revisão sistemática

R. Sistemática: Suplementação de Cálcio Durante a Gravidez Comparação por Risco de Hipertensão Desfecho: Pré-Eclâmpsia Baixo risco Belizan 1991 CPEP 1997 L-Jaramillo 1989 Purwar 1996 Villar 1987 Subtotal (95% IC) Alto risco L-Jaramillo 1990 L-Jaramillo 1997 S-Ramos 1994 Villar 1990 Subtotal (95%IC) Total (95%IC) 15 / 579 158 / 2163 2 / 55 2 / 97 1 / 25 178 / 2919 0 / 22 4 / 125 4 / 29 0 / 90 8 / 266 186 / 3185 23 /588 168 / 2163 12 / 51 11 / 93 3 / 27 217 / 2932 8 / 34 21 / 135 15 / 34 3 / 88 47 / 291 264 / 3223 Expt n / N Ctrl Peto OR (95% IC) Estudo NNT = 100 NNT = 8 Peto OR (95% CI Fixed) 1 10 100 ,1 ,01 0,66 [ 0,34,1,26 ] 0,94 [ 0,75,1,18 ] 0,18 [ 0,06, 0,55 ] 0,22 [ 0,07, 0,67 ] 0,37 [ 0.05, 2.83 ] 0,81 [ 0,66, 0,99 ] 0,15 [ 0,03, 0,69 ] 0,24 [ 0,11, 0,55 ] 0,24 [ 0,08, 0,71 ] 0,13 [ 0,01, 1,26 ] 0,22 [ 0,12, 0,39 ] 0,70 [ 0,58, 0,85 ] Atallah A N, Hofmayer J, Duley L, Cochrane Library. 1998; Issue 4 Resumo selecionado e comentado 1999 Evidence Based Medicine

Análise individual e convencional meta-análise (odds ratio) Mantel-Haenszel cumulativo razão de risco (odds ratio) No de pacientes No de pacientes Estudos 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 0,5 1 2 ano Fletcher Dewar European 1 European 2 Heikinheimo Italian Australia 1 Frankfurt 2 NHLBI SMIT Frank Valere Klein UK Collaboration Austrian Australian 2 Lasierra N German Collab Witchitz European 3 ISAM GISSI-1 Olson Barrofio Schreiber Cribier Sainsous Durand White Bassand Vlay Kennedy ISIS-2 Wisenberg Total 1959 1963 1969 1971 1973 1974 1975 1976 1977 1979 1986 1987 1988 23 42 167 730 426 321 517 206 107 108 91 595 728 230 24 483 58 315 1741 11712 52 59 38 44 98 64 219 25 368 17187 66 36974 23 65 232 962 1388 1709 2226 2432 2539 2647 2738 2761 3356 4084 4314 4338 4821 4879 5194 6935 18647 18699 18758 18796 18840 18938 19002 19221 19328 19353 19721 36908 36974 Z =- 2,28 p< 0,023 Z = -2,69 p< 0,071 Z = -3,37 p< 0,001 Z = -8,16 p< 0,001 Z = -8,16 p< 0.001 Favorece tratamento Favorece controle Favorece tratamento Favorece controle Lau J et al N Eng J Med 1992; 327: 248-54

OUTCOME: Benefit per 1000: %odds reduction Any death 17 (5 to 29) 16% (5 to 25%) Vascular death 11 (1 to 21) 14% (1 to 25%) Non-fatal stroke 20 (9 to 31) 23% (11 to 33%) myocardial 9 (4 to 15) 36% (17 to 52%) A = Antiplatelet therapy (mean 3 years) C = Control 10% 5% 0% Adjusted % of patients (+1SD) C 562 5870 (9.6%) A 497 5837 (8.5%) 600 (10.2%) 479 (8.2%) 163 5681 (2.9%) 109 675 (11.6%) 780 (13.3%) Absolute effects of antiplatelet treatment on various outcomes in patients with a prior stroke or TIA: results of a systematic review.5 The columms show the absolute risks over 3 years for each outcome; the error bars represent standard deviations. In the “any death” columm, non-vascular deaths are represented by lower horizontal lines (see text, pp 127, 130). Adapted with permission. 5

Treatment Control Stroke Unit Admission 948/1682 1054/1700 Thrombolysis 1216/2201 1233/2075 Anticoagulation within 48 hours 6635/11109 5454/10737 Aspirin within 48 hours 9247/20207 9497/20190 OR (95% CI) 0.71 (0.65-0.87) 0.83 (0.73-0.94) 0.99 (0.94-1.05) 0..95 (0.91-0.98) 0.5 1 2 Favours treatment Favours control The proportional effects of different interventions on “death or dependecy” at the end of scheduled follow up: results of systematic reviews. 7,12,16,17 The data refer only to benefits and not to harms

Trial MORRIS MAST-I MAST-E ASK Subtotal Mori ECASS NINDS Total Odds ratio (95% CI) 1.47 (0.26-8.18) 0.76 (0.48-1.21) 0.86 (0.49-1.51) 1.16 (0.76-1.78) 0.94 (0.72-1.24) 0.32 (0.07-1.48) 0.68 (0.49-0.95) 0.49 (0.35-0.69) 0.57 (0.45-0.72) 1.09 (0.69-1.73) 0.75 (0.63-0.88) Favours treatment Favours control 0.1 0.2 1 5 10 Streptokinase v control Rt-PA v control Streptokinase + aspirin v aspirin Effect of thrombolysis on death and dependency at end of trial follow up: results of a systematic review of RCTs

*The findings of other published overviews are consistent with the results shown here. Participants Strokes 36000 435 38000 827 8000 108 30000 719 (%) 0,11 21% 0,2 0,22 Fatal or non-fatal stroke 0.99 (0.82 to 1.21) 0.76 (0.66 to 0.87) 0.80 (0.54 to 1.16) 0.75 (0.65 to 0.87) Fatal stroke 1.10 (0.79 to 1.54) 0.99 (0.67 to 1.45) - Number of Mean reduction in Cholesterol Summary OR (95% CI) for active treatment v control Effects of cholesterol lowering on risk of stroke: results of two systematic review of RCTs of non-statin interventions and statins in the primary and secondary prevention of coronary heart disease

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Razão de Risco (odds ratio) (Sorologia +: Casos/Controles) POSSIBILIDADE DE ASSOCIAÇÃO DO H. PYLORI E DOENÇAS CARDIOVASCULARES Estudos prospectivos Aromaa, 1996. Whincup, 1996. Strandberg, 1996. Controles populacionais Patel, 1995 Mc Donagh, 1996 Murray, 1995 Niemelä, 1996 Outros controles Mendall, 1994 Germing, 1996 Balaban, 1996 Rathbone, 1996 Vakil, 1996 Maier, 1996 Caselli, 1996 Aceti, 1996 Martin-de-Argila, 1995 Malnick, 1996 Morgando, 1995 Ponzetto, 1996 TIPOS DE ESTUDOS 441 / 842 135 / 136 137 / 136 127 / 497 47 / 341 315 / 1113 135 / 2245 116 / 116 111 / 74 204 / 88 116 / 83 342 / 236 111 / 39 57 / 30 83 / 16 37 / 60 101 / 68 43 / 33 42 / 198 27 / 310 CASOS/ CONTROLES IM AVC Morte cardiovascular Criterio ECG Angina, IM ou ECG Angina ou IM Estenose Coronaria Admissão Unidade Coronaria DOENÇAS DOS CASOS Razão de Risco (odds ratio) (Sorologia +: Casos/Controles) 1 2 4 0,5 8 Collins R, Peto R. Lancet 1997;350:436

Este proceder fará mais bem do que mal para meu(s) paciente(s)? É efetivo e seguro?

- Diagnóstico - Estudo de Acurácia - Prevalência - Estudo Transversal - Etiologia - Quadro Clínico - Estudo de Casos e Controles - Diagnóstico - Estudo de Acurácia - Tratamento - Ensaio Clínico Randomizado - Etiologia - Prognóstico - Prospectivo-Coorte - Profilaxia - Ensaio Clínico Randomizado

Força das Evidências Científicas (para decisões do clínico) (BMJ 1998;316:1303-1309.) 1. Ia Meta-analise de ensaios clínicos randomizados 2. Ib Pelo menos 1 ensaio clínico randomizado 3. IIa Pelo menos 1 ensaio clínico, sem randomização 4. IIb Pelo menos 1 tipo de estudo quasi-experimental 5. III Estudos retrospectivos, comparativos de correlação e casos e controles 6. IV Reunião de especialistas ou opinião ou experiência clínica

Este tratamento funciona? É o melhor que se conhece? É seguro?

Concordância observada = 75% 100% Concordância total Concordância observada = 75% 0% 100% Conc. esperada pelo acaso = 45% Conc. obtida além do acaso = 30,1% 100% Conc. possível além do acaso = 54,1% Conc. obtida além do acaso Kappa = 30 = = 0,55 54 Conc. possível além do acaso

Lau J et al N Eng J Med 1992; 327: 248-54 Fletcher Dewar European 1 1959 1963 1969 1971 23 42 167 730 Estudos No de pacientes ano Z = -8,16 p< 0.001 0,5 1 5 0,2 0,1 10 2 Análise individual e convencional meta-análise (odds ratio) Favorece tratamento controle 65 232 962 Z =- 2,28 p< 0,023 Mantel-Haenszel acumulativo razão de risco (odds ratio) Lau J et al N Eng J Med 1992; 327: 248-54

ECPPA Br J Obsted Gynaecol. 1996; 103: 39-47 (b) Partos Prematuros Razão de risco Odds ratio & IC (Aspirina : Placebo) Eventos/Pacientes Aspirina Placebo Caracter. na inclusão Gestação £ 20 semanas 53/192 49/172 ³ 20 semanas 53/284 80/322 Paridade nulípara 41/210 50/241 multípara 65/266 79/253 Hipertensão crônica sim 56/231 70/224 não 50/245 59/270 Total 106/476 129/494 (22,3%) (26,1%) 19% DP 14 redução (2p=0,2) 0.5 1.0 1.5 ECPPA Br J Obsted Gynaecol. 1996; 103: 39-47 A N Atallah P. Invest. Aspirinamelhor Aspirina pior

Exame fundoscópico ocular como preditivo de complicações materno-fetais atribuíveis à hipertensão arterial crônica Risco Relativo 4 (2 a 6) Sensibilidade 81% (69% a 91%) Especificidade 66% (54% a 77%) Valor Preditivo Positivo 65% (52% a 76%) Valor Preditivo Negativo 82% (70% a 91%) Eficiência 73% (65% a 81%) Incidência 43% Qui-quadrado 28 (P < 0,0001) 44 47 24 10 + - Complicações Teste

(b) Mortalidade Neonatal Razão de risco Odds ratio & 95% IC (Antiplaq. : Placebo) Tipos de ensaios clínicos Pequenos completos 12 6/306 10/289 (2,0%) (3,5%) incompletos 6 -/320 -/223 Grandes ensaios clínicos anterior CLASP 5 48/2697 38/2524 CLASP 129/4810 136/4821 ECPPA 35/482 30/503 Todos grandes ensaios 7 212/7989 204/7848 (2,7%) (2,6%) Todos com dados 19 218/8295 214/8137 (2,6%) (2,6%) Nº Tratamento Controle 1% DP10 redução (2p=0,9) 0.5 1.0 1.5 Tratamento melhora piora 1% DP 10 aumento ECPPA Br J Obsted Gynaecol. 1996; 103: 39-47 A N Atallah P. Invest.

Os livros, editoriais e revisões que não tem sido preparadas sistematicamente podem não ser reproduzíveis. Uma grande parte das evidências não publicadas podem ser importantes. Os artigos encontrados mais facilmente tendem a exagerar os benefícios da intervenção.

A view of The Cochrane Collaboration “The Cochrane Collaboration is na enterprise that rivals the Humane Genome Project in its potential implications for modern madicine.” David Naylor Lancet 1995;345:841