Vacinas Anti-pneumocócicas Estágio Atual Cristina Rodrigues da Cruz Profª Titular de Pediatria Universidade Federal do Paraná

Agenda Aspectos Epidemiológicos Diferenças entre vacinas conjugadas e polissacarídicas Vacinas pneumocócicas disponíveis

Streptococcus pneumoniae Bactérias gram positivas encapsuladas dispostas em cachos Cápsula principal fator de virulência Polissacarídios antigênicos Altera opsonização células fagocitárias Existem atualmente descritos 91 sorotipos em 46 sorogrupos Anticorpos contra polissacarídeos Protetores Específicos para os sorotipos Base para o desenvolvimento de vacinas Cápsula polissacarídica Adesão às células pulmonares Hammerschmidt et al. IAI 2005; 73:4653 Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 2003:739-746

Streptococcus pneumoniae Pode ser um habitante normal da nasofaringe A colonização nasofaríngea global varia: 10% a 85% em crianças < 5 anos de idade 4% a 45% em adultos OMA Sinusite Transmissão para outros indivíduos Key Points The nasopharynx is the ecological niche of S. pneumoniae.1 Thus, colonization itself is not pathological. From that location, organisms can cause mucosal disease by direct extension to infect the middle ear, sinuses, or lungs, or invasive disease by invading normally sterile sites such as the bloodstream, pleural space, meninges, or other distant sites.2 S. pneumoniae is considerably more prevalent in children than in adults, with colonization rates ranging from 10% to 85% in children <5 years of age and 4% to 45% in adults.2-4 References Hull MW, Chow AWl. Indigenous microflora and innate immunity of the head and neck. Infect Dis Clin North Am. 2007;21:265-282. Cardozo DM, Nascimento-Carvalho CMC, Souza FR, et al. Nasopharyngeal colonization and penicillin resistance among pneumococcal strains: a worldwide 2004 update. Braz J Infect Dis. 2006;10:293-303. Chi DH, Hendley JO, French P, et al. Nasopharyngeal reservoir of bacterial otitis media and sinusitis pathogens in adults during wellness and viral respiratory illness. Am J Rhinol. 2003;17:209-214. Regev-Yochay G, Raz M, Dagan R, et al. Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae by adults and children in community and family settings. Clin Infect Dis. 2004;38:632-639. Image adapted from: http://www.1911encyclopedia.org/images/f/f4/ Olfactorysystem-2.jpg. Pneumonia Bacteremia Meningite Hull MW, et al. Infect Dis Clin North Am. 2007;21:265-282. Cardozo DM, et al. Braz J Infect Dis. 2006;10:293-303. Regev-Yochay G, et al. Clin Infect Dis. 2004;38:632-639. Chi DH, et al. Am J Rhinol. 2003;17:209-214. 4 4

Infecções Pneumocócicas Epidemiologia Principal causa de pneumonia, bacteremia, sinusite e otite em crianças Principal causa de meningite nos EUA e segunda causa de meningite no Brasil Principal causa de óbito entre as doenças preveníveis por vacinação !!! Taxas de letalidade por DPI em idosos > 65 anos  20% > 85 anos  40%

Incidência de DPI por faixa etária “Curva U” com picos nos extremos das idades Todas as doenças invasivas Bacteremia 180 Meningite Pneumonia 160 140 120 100 Iincidência/100.000 80 Key Points Surveillance data have determined that the overall incidence of invasive pneumococcal disease in the United States prior to the introduction of PCV7 was 23.2 cases per 100,000, corresponding to >62,800 cases per year. Age-related incidence was highest among children <2 years of age and adults 65 years of age. As shown by the colored bars in the graph, this is true regardless of disease manifestation (bacteremia, meningitis, etc). Observe the characteristic “U-shaped” pattern indicating peaks of disease at the extremes of life. 60 40 20 <2 2-4 5-17 18-34 35-49 50-64 65-79 >80 Idade (anos) A incidência de DPI é maior nos extremos das idades Reference Robinson KA, Baughman W, Rothrock G, et al. Epidemiology of invasive Streptococcus pneumoniae infections in the United States, 1995-1998. JAMA. 2001;285:1729-1735. Robinson KA, et al. JAMA. 2001;285:1729-1735. 6 6 6

Infecções Pneumocócicas Pneumococci are identified in approximately 28% to 55% of acute otitis media cases. Pneumococcal otitis media is the least severe but most prevalent pneumococcal disease in young children, accounting for approximately 5 million cases and resulting in more than 20 million office visits annually. Pneumococcal bacteremia without a known site of origin is the most common clinical presentation of invasive disease in children younger than 2 years, followed by invasive (bacteremic) pneumonia, which accounts for approximately 12% to 16% of invasive disease. Pneumococcal meningitis is the least prevalent manifestation of pneumococcal disease, although it is by far the most severe and can cause serious complications. With the decline in Haemophilus influenzae type b (Hib) disease (due to Hib conjugate vaccines), pneumococci are the leading bacterial cause of meningitis among children younger than 5 years. Jornal de Pediatria – Vol. 82, nº 3 (Supl), 2006 7 7 7

Infecções pneumocócicas Para cada caso de meningite: Gravidade Sequelas Mortes Meningite Invasivas Bacteremia sepsis X 10 Gravidade da doença Custos hospitalares Mortes Pneumonia X 100 mucosa Nº casos ATB resistência Otite média > X 1000 http://www.cdc.gov/nip/publications/pink/pneumo2.pdf

Infecções Pneumocócicas Letalidade Meningites Bacterianas   SÉRIE HISTÓRICA NO MUNICÍPIO DE CURITIBA - 1998 A 2008 MENINGOCOCO PNEUMOCOCO ANO Nº CASOS LETALIDADE (%) 1998 80 13,8 11 36,4 1999 85 16,5 27 37,0 2000 88 12,5 31 32,3 2001 87 20,7 25 32,0 2002 64 18,8 24 29,2 2003 76 19,7 25,9 2004 78 21,8 28 28,6 2005 44 9,1 41,7 2006 89 6,7 18 38,9 2007 42 14,3 22,2 2008 38 7,9 14 35,7 Total 771 15,17 247 32,38 Fonte: CE/CVE - SINAN Dados preliminares

Doença Pneumocócica Invasiva Fatores de Risco Faixa etária < 2 anos > 65 anos Condições clínicas Imunodeficiências Asplenia Doenças crônicas Fístula liquórica Outros fatores Desmame Prematuridade Creches Pós infeção Tabagismo N Engl J Med. 2005, 352:2082-2090 J.Ped 2006, 82 (3 Supl): S 67-74

Coef. incidência (por 100.000 hab.) Coef. incidência de meningite pneumocócica por faixa etária – Brasil, 2004 2 3 4 5 6 7 8 9 1 Coef. incidência (por 100.000 hab.) <1 1 - 4 5 - 9 10 - 14 15 - 19 20 - 39 > 40 Faixa etária SVS, 2005

Coeficiente de Internações por Pneumonia segundo faixa etária – Brasil, 2009 * Ministério da Saúde/SVS - Sinan Net Internamentos por Pneumonia 2009 Acesso em 21-9-2010 http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sih/cnv/niuf.def

Características das vacinas pneumocócicas

Vacinas Pneumocócicas Disponíveis Vacinas Pneumocócica Polissacarídica 23 v Vacina Pneumocócica Conjugada 13 v Vacina Pneumocócica Conjugada 10 v

Pneumocócica polissacarídica 23 v polissacárides 23 sorotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19F, 19A, 20, 22F, 23F, 33F representam mais de 80% sorotipos relacionados à DPI. T- Independente IgM B* B Anticorpos de curta duração Não imunogênica em < de 2 anos Tolerância imunológica VANTAGEM  Amplo espectro FRAGILIDADE  Antígeno T-independente

Vacinas pneumocócica conjugada 13-valente Vacina conjugada 13v : Polissacárides caps. 13 sorotipos (1, 3, 5, 4, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F e 23F) Conjugados individualmente a uma proteína transportadora CRM 197 T- Dependente Ag conjugado proteína B APC T* Cél. T HELPER B* T* VANTAGEM Antígeno T-dependente Elimina o estado de portador IgG de longa duração Imunogênica a partir de 2 meses IgG B**

A vacina pneumocócica conjugada 10-valente Haemophilus Influenzae não-tipável Streptococcus pneumoniae Vacina de polissacárideos capsulares Conjugada com uma proteína carreadora inovadora Proteína D ANIMATED SLIDE Alternative slide to slide 24 (conclusion slide) When we look within the evolution of vaccine concepts to address encapsulated bacteria the great innovation developed by GSK with PHiD-CV is to use an Ag (Protein D) as a ‘carrier protein’ to present the (pneumococcal) polyssacharides to the immune system and to trigger thereby an immune response and memory towards both Ag NTHi Protein D meets the criteria of a good vaccine candidate As a carrier protein in a conjugate vaccine, NTHi Protein D offers the potential for prevention of NTHi disease Conjugation of pneumococcal serotypes to NTHi Protein D, an innovative carrier concept, potentially expands the protection beyond pneumococcal Otitis Media Conjugate vaccines using a carrier protein offering the potential of additional pathogen/disease protection beyond disease covered by existing vaccines can be seen as the next evolution step in vaccine development 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F + Proteína D do HiNT 1, 5, 7F Dupla abordagem S pneumoniae e Hi NT 18

Vacina Pneumocócica Polissacarídica 23-v História: 1945 – tetravalente (não comercializada) “Why worry about a disease so easily controlled by antibiotics? “ Década 1970 – 14 valente 1983 – 23 valente

Vacina Pneumocócica Polissacarídica 23-v Efetividade: Vacinação primária e revacinação Induzem respostas persistentes de anticorpos funcionais Proteção contra: Doença Pneumocócica Invasiva Meningite Bacteremia Dados conflitantes Pneumonia pneumocócica Todas as causa de pneumonia 50-70%

Efficacy of PPSV-23 in preventing pneumonia and improving survival in nursing home residents BMJ. 2010;340:c1004 Prospectivo, duplo cego, randomizado, placebo controlado 1006 moradores asilos (Japão) PPSV-23 (502) X Placebo (504) Desfechos 1os: Incidência de PNM de todas as causas e PNM Pneumocócica Desfechos 2os: Óbito por PNM pneumocócica, todas as causas de PNM e outras causas. Resultados: Todas as causas de pneumonia e pneumonia Pneumocócica foram significativamente mais frequentes no grupo placebo. Óbito por PNM pneumocócica foi mais frequente no grupo placebo (35,1% x 0%)

Vaccines for preventing pneumococcal infection in adults Vaccines for preventing pneumococcal infection in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Avaliar a efetividade da VPP-23 em prevenir doença ou morte em adultos Resultados: Evidência forte de eficácia contra doença pneumocócica invasiva Evidência Inconclusiva sobre eficácia contra todas as causas de Pneumonia Nenhuma redução em todas as causas de mortalidade Observação: dificuldades no diagnóstico da Pneumonia Pneumocócica não bacterêmica

Vacina Polissacarídica Pneumocócica 23-v Indicações Indivíduos acima de 2 anos com fatores de risco para Doença Pneumocócica Invasiva. Idosos (> 60 anos) moradores de Instituições fechadas. Não é indicada para imunização de rotina.

Vacina Polissacarídica Pneumocócica 23-v Posologia e duração de anticorpos Esquema: Dose única Revacinação após 3-5 anos. Duração de anticorpos Redução progressiva após 3 anos Evidências sugerem não níveis com doses adicionais

Vacinas Pneumocócicas Conjugadas VANTAGENS já comprovadas Imunogenicidade em crianças < 2 anos Memória Imunológica Anticorpos IgG de forte avidêz Eliminação doença invasiva Eliminação estado de portador

Experiência com VPC-7v Crianças < 5 anos Adultos > 65 anos

Número de Casos de DPI Evitados Imunidade de rebanho Número de casos de DPI evitados pela VPC - EUA Número de Casos de DPI Evitados Imunidade de rebanho Para cada caso de DPI por sorotipo vacinal que se previne pela Imunização previnem-se outros dois casos em não imunizados - 2003 >2X MAIOR Os efeitos mais importantes da vacina são justamente os indiretos. MMWR, Set 2005 28

Vacina Pneumocócica Conjugada 13 valente Licenciada em 2010 nos EUA Imunização de crianças de 6 semanas a 6 anos incompletos Recomendação adicional do CDC - pacientes com fatores de risco até 18 anos Licenciada no Brasil em 2011 Licenciada pelo FDA (31/12/11) para prevenção de Pneumonia e DPI pelos 13 sorotipos vacinais para adultos > 50 anos (aprovação emergencial) Aguarda parecer da Anvisa no Brasil para uso em adultos

Vacina Pneumocócica Conjugada 13 valente Eficácia 2 estudos randomizados, multicêntricos, EUA e Europa Adultos > 50 anos VPC-13v x VPP-23v Resultados: Resposta de Anticorpos Funcionais (OPA) semelhantes ou maiores que VPP-23v

Vacina Pneumocócica Conjugada 13 valente Eficácia Perguntas ainda sem respostas: Eficácia da VPC-13v contra pneumonia pneumocócica em adultos Impacto da vacinação de rotina de crianças com VPC-13v entre adultos MMWR, june 1, 2012, vol 61, nº 21

Percentagem de casos de DPI causada por sorotipos presentes em três diferentes formulações de vacinas pneumocócicas, entre adultos > 18 anos. EUA, 2008 MMWR, sep 3, 2010.

Vacina Pneumocócica Conjugada 13 valente Vacina Pneumocócica Polissacarídica 23 valente +