(An approach to the management of hyperbilirubinemia in the preterm Infant less than 35 weeks of gestation) J Perinatol 2012;32:660-664 Maisels MJ, Watcho JF, Buthani VK and Stevenson DK Apresentação:Amanda A. Rocha, Aline N. Batista, Larissa R. S. de Oliveira, Jeanne B. da Silveira Coordenação: Paulo R. Margotto Escola Superior der Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF www.paulomargotto.com.br Brasília, 20 de setembro de 2012

Introdução Não existem estudos baseados em evidências que estabeleçam o manejo da hiperbilirrubinemia em prematuros < 35 semanas. A Academia Americana de Pediatria lançou recentemente um guideline (RN≥35 semanas) Também existe um guideline consenso-baseado recentemente publicado no Canadá, Israel, Noruega, África do Sul, Holanda e Reino Unido. As recomendações descritas no artigo são baseadas em consensos.

Hiperbilirrubinemia e prematuros Controvérsia: elevações modestas na bilirrubina total (BT) podem contribuir para formas sutis de disfunção do sistema nervoso central em crianças prematuras? Recente estudo na Holanda: (Govaert P, 2003) 5 doentes (25 a 29 semanas) Níveis de BT DE 8,7 a 11,9 mg/dl Desenvolveram achados clássicos de kernicterus na ressonância magnética (RM) Nível de albumina sérica nestes bebês era muito baixo (1,4 a 2,1 g/dl) Dois RN de extremo baixo peso desenvolveram sequelas clínicas neurológicas e achados na RM de encefalopatia crônica bilirrubínica com BT de 7,5 e 9,9 mg/dl. Kernicterus de baixo bilirrubina!

Disfunção do desenvolvimento neurológico (DDN) Recentes estudos com grandes populações de recém nascidos com muito baixo peso ao nascer sugerem a relação: Disfunção do desenvolvimento neurológico (DDN) Elevações modestas de BT

Análise retrospectiva de RN de muito baixo peso ao nascer, nascidos entre 1994-1997, com picos de BT entre 5 e 12 mg/dl. Estes níveis de BT foram diretamente correlacionados com o risco de(Oh W, 2003), embora o tamanho do efeito de cada associação foi muito pequeno e pouco significativo: (1): morte ou disfunção do desenvolvimento neurológico (OR: 1,068; IC=95%: 1,03-1,11) (2): comprometimento auditivo (OR: 1.138; IC 1,00-1,30) (3): índice de desenvolvimento psicomotor <70 (OR: 1,057; IC 1,00-1,12) No entanto, outros estudos sugerem que hiperbilirrubinemia moderada nessas crianças não representa qualquer risco de neurotoxicidade.

Estes dados conflitantes levaram a Rede de Pesquisa Neonatal a realizar um ensaio clínico randomizado em bebês com muito baixo peso ao nascer(Morris BH, 2008) Fototerapia profilática -agressiva (uso profilático-iniciada 23h +/- 9h após o nascimento) Fototerapia conservadora (baseada no nível de BT ≥8mg/dl) Entre os sobreviventes, quando comparado com fototerapia conservadora, a fototerapia agressiva produziu uma diminuição significativa na DND, perda auditiva, deficiência grave e atetose.

NO ENTANTO..... Um achado inesperado neste estudo foi um aumento na mortalidade em recém-nascidos com peso ao nascer entre 501 e 750 g que recebeu fototerapia agressiva e isso deve ser equilibrado com o benefício aparente desta terapia.

Bilirrubina livre A ligação Bilirrubina-albumina ocorre em função das concentrações de bilirrubina e albumina e da afinidade de ligação (Força de ligação a albumina da bilirrubina). Bilirrubina livre : A afinidade de ligação da albumina DIMINUI na presença de sepse, acidose, hipóxia, ácidos graxos livres e várias drogas que se ligam à albumina.

A medição da bilirrubina livre pode ser um melhor índice de risco ao desenvolvimento neurológico. Esta medição não é disponível laboratorialmente. Atualmente, não há recomendações que podem ser feitas em relação à utilização de Bilirrubina Livre no manejo dos lactentes < 35 semanas. É provável que seja adequado tratar aqueles com baixos níveis de albumina em níveis mais baixos de BT.

Fototerapia agressiva Diminuição da ocorrência de kernicterus, de necessidade de exsanguineotransfusão e das complicações neurológicas, Amento de 5% na mortalidade de bebês de 501-750g RR 1.05 (IC 0.90 to 1.22) No entanto: análise post hoc Estimou probabilidade de 89% de incremento na mortalidade nesse grupo.

Fototerapia Agressiva As razões para esses achados não estão claras Mas os neonatos imaturos e muito pequenos possuem pele gelatinosa e fina, onde a luz vai penetrando facilmente e alcançando mais profundamente o subcutâneo; Esta é uma evidencia que a fototerapia pode causar injuria oxidativa nas membranas celulares e DNA do prematuro; Maisels, 2012

Uso efetivo de fototerapia Em <35 semanas é usado de modo profilático A irradiância mais eficaz é liberada por fonte de luz (por exemplo, as lâmpadas fluorescentes azuis especiais ou sistemas LED) que irradia predominantemente na banda de 430 a 490 nm. Informações mais detalhadas podem ser encontradas em recentes relatórios técnicos (Buthani VK, Pediatrics 2011;128:e1046-e1052)

Se, apesar de fototerapia, a BT continua a subir, ou a irradiação pode ser aumentada trazendo a lâmpada de fototerapia para mais perto do bebê (exceto com luzes de halógenas ou de tungstênio) ou por aumento da área de superfície do lactente exposto à fototerapia;

É difícil recomendar um nível de irradiância específico, porque existe uma variação significativa nas medições de irradiância fornecido por radiômetros comerciais, No entanto, sempre que possível, os médicos devem utilizar o radiômetro recomendado pelo fabricante do sistema de fototerapia e irradiação fornecer suficiente para prevenir um aumento na BT.

A recomendação é baseado em consenso. A Academia Americana de Pediatria reconhece a necessidade de um guideline para RN<35 semanas, mas NECESSITA DE MAIS EVIDÊNCIAS A recomendação é baseado em consenso. Devido ao aumento da mortalidade relatada em crianças com peso 501-750 g, parece prudente iniciar a fototerapia com níveis mais baixos de irradiância e apenas aumentar seus níveis se para aumentar a área de superfície do lactente exposto à fototerapia, ou se o BT continua a subir;

FOTOTERAPIA TRANSFUSÃO Tabela .Sugestão de uso de fototerapia e de transfusão em crianças pré-termo < 35 semanas de idade gestacional. FOTOTERAPIA TRANSFUSÃO IDADE GESTACIONAL (semanas) BILIRRUBINA TOTAL SÉRICA PARA O INÍCIO DE FOTOTERAPIA (mg/dL) BILIRRUBINA TOTAL SÉRICA (mg/dL) < 28 0/7 5-6 11-14 28 0/7 – 29 6/7 6-8 12-14 30 0/7 - 31 6/7 8-10 13-16 32 0/7 - 33 6/7 10-12 15-18 34 0/7 - 34 6/7 17-19

Use o nível mais baixo de bilirrubina total (BT)sérica para crianças com maios risco de toxicidade pela bilirrubina. Após a decisão de início da fototerapia ou da transfusão, as crianças são consideradas clinicamente instáveis se elas apresentam uma ou mais das seguintes condições: pH< 7,15 Hemocultura positiva nas primeiras 24h Apneia e bradicardia que requerem reanimação cardiorrespiratória nas 24h prévias Hipotensão que requer tratamento nas 24h prévias Ventilação mecânica durante a amostragem sanguínea

AVALIAR O NÍVEL DE ALBUMINA SÉRICA DE TODAS AS CRIANÇAS. Icterícia no pré-termo Recomendações de transfusão em todas as crianças: sinais de encefalopatia bilirrubínica aguda Hipertonia Arqueamento Opistótono Choro inconsolável Esses sinais raramente ocorrem em recém-nascidos de extremo baixo peso Descontinuar a fototerapia quando BTS estiver 1–2 mg/dl abaixo do nível que estava no início. AVALIAR O NÍVEL DE ALBUMINA SÉRICA DE TODAS AS CRIANÇAS. Maisels, 2012

Transfusão sanguínea Crianças pré-termo com comorbidades são mais suscetíveis às complicações da transfusão, como a mortalidade, do que as crianças nascidas a termo. Complicações: Parada cardiorrespiratória Hipotermia Enterocolite necrotizante Arritmias Trombose Infecção Trombocitopenia

Das 25 crianças com comorbidades que receberam transfusão Children’s Hospital and University of Washington Medical Center, Seattle, 1980 – 1995 Dois centros perinatais em Cleveland, 1992 - 2002 Das 25 crianças com comorbidades que receberam transfusão 3 (12%) apresentaram sérias complicações 2 (8%) morreram Das 81 outras 1 apresentou enterocolite necrotizante Nenhuma morte 15 crianças <= 32 semanas que receberam transfusão e houve uma morte.

Complicações menos sérias, como trombocitopenia (38 a 67%) e hipocalcemia (13 a 38%) em crianças de muito baixo peso ao nascimento, são comuns. Um estudo mostrou que não há diferenças significativas nas complicações relacionadas à transfusão em neonatos <1500g ao nascimento comparados com os de peso >1500g.

A fototerapia efetiva e a prevenção de doença hemolítica ligada ao fator Rh tem levado a uma queda dramática no número de transfusões realizadas na UTIN e em crianças <1500g (antes da fototerapia: 1 em cada 3 era submetido a exsanguineotransfusão e após a fototerapia, 0 a 0,258% destes RN abaixo de 1500g são submetidos a este procedimento nas últimas três décadas nas UTI Neonatais)

Doença Hemolítica Crianças com doença hemolítica tem maior risco de desenvolvimento de encefalopatia bilirrubínica do que as outras crianças com os mesmos níveis de bilirrubina. Assim, a transfusão é recomendada em níveis mais baixos para os RN com doença hemolítica.

Novas Recomendações A tabela é baseada em consenso, uma vez que há dados limitados de recomendações baseadas em evidências. Comparada com os guidelines NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence )e da Noruega, a fototerapia é recomendada em níveis mais baixos de bilirrubina, embora os limiares sejam similares às recomendações holandesas.

Abstract We provide an approach to the use of phototherapy and exchange transfusion in the management of hyperbilirubinemia in preterm infants of <35 weeks of gestation. Because there are limited data for evidence-based recommendations, these recommendations are, of necessity, consensus-based. The recommended treatment levels are based on operational thresholds for bilirubin levels and represent those levels beyond which it is assumed that treatment will likely do more good than harm. Long-term follow-up of a large population will be needed to evaluate whether or not these recommendations should be modified.

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Aline N. Batista e Amanda A. Rocha OBRIGADO! Dr. Paulo R. Margotto, Ddas Larissa R. S. Oliveira, Jeanne B. da Silveira, Aline N. Batista e Amanda A. Rocha