Cannabis: a planta que faz adoecer e a planta que cura Antonio Waldo Zuardi

CANNABIS AO LONGO DO TEMPO AC DC 20 19 10 17 27 C Pen ts'ao ching 2.700 AC CHINA Shen-nung (Cannabis)...em excesso pode produzir visão de demônios ...o uso por longo tempo ilumina o corpo e faz comunicar-se com os espíritos.

CANNABIS AO LONGO DO TEMPO AC DC 20 19 11 10 17 27 Jacques-Joseph Moreau 1804 - 1884 1845 1839 Willian B. O´Shaughnessy 1808 - 1889

CANNABIS AO LONGO DO TEMPO AC DC 20 19 11 10 17 27

Identificação da estrutura química dos componentes INÍCIO DOS ANOS 60 Identificação da estrutura química dos componentes Raphael Mechoulam Gaoni, Y & Mechoulam R, 1964 (J. Am. Chem. Soc., 86: 1646-1647)

1988 - 1990 SISTEMA ENDOCANABINÓIDE Identificação e clonagem dos receptores CB1 Descoberta de cannabinóides endógenos SISTEMA ENDOCANABINÓIDE Devane et al., 1988; Matsuda et al., 1990

Número de Publicações sobre Cannabis Numero de publicações Anos

Distribuição de Receptores Endocanabinóides (CB1) SISTEMA ENDOCANABINÓIDE Distribuição de Receptores Endocanabinóides (CB1) HIPOTÁLAMO Apetite CÓRTEX Cognição GANGLIOS DA BASE Movimentos HIPOCAMPO Memória ACUMBENS Recompensa AMIGDALA Ansiedade, emoções CEREBELO Movimento TRONCO CEREBRAL Dor, vomito

CANNABIS E SINTOMAS PSICÓTICOS

THC (↑Doses) → Sintomas psicóticos EFEITOS AGUDOS DO THC EM VOLUNTÁRIOS SADIOS DÉCADA DE 70 THC (↑Doses) → Sintomas psicóticos Estudos controlados: Hollister e col., 1968 Peres-Reyes e col., 1973 Melges e col., 1974 Tassinari e col., 1976 Peters e col., 1976

EM PACIENTES COM ESQUIZOFRENIA EFEITOS AGUDOS DO THC EM PACIENTES COM ESQUIZOFRENIA

AGUDAMENTE THC : INDUZ SINTOMAS PSICÓTICOS EM VOLUNTÁRIOS SADIOS EXACERBA SINTOMAS PSICÓTICOS EM ESQUIZOFRENICOS

Uso crônico de Cannabis induz Psicose

Prevalência do “uso de Cannabis no último ano” entre adultos jovens Prevalência do “uso de Cannabis no último ano” entre adultos jovens. (Annual Report, 2009). Nesse período a prevalência de esquizofrenia permaneceu relativamente estável No entanto a idade de início da esquizofrenia diminuiu no período (MacLaren et al., 2009)

ESTUDOS PROSPECTIVOS

META-ANÁLISES DE ESTUDOS PROSPECTIVOS Referência Estudos Efeito Henquet et al., 2005 Zammit et al., 2002 VanOs et al., 2002 Weiser et al., 2002 Arseneault et al., 2002 Fergusson et al., 2003 Stefanis et al., 2004 2,1 Semple et al., 2005 Andreasson et al., 1987 Rolfe et al., 1993 Grech et al., 1998ª Grech et al., 1998b Arsenaut et al., 2002 Farrell et al., 2002 2,93

ESTUDO SUECO Nº sujeitos – 50.087 Período de avaliação-35 anos Controlado com relação: - ao diagnóstico - à variáveis confundidoras: outras drogas, QI, fatores de risco, integração social e outros. Associação entre o uso frequente da Cannabis e o desenvolvimento posterior de esquizofrenia (OR = 3,7) . % esquizofrenia 1 2-4 11-50 5-10 >50 Uso de Cannabis no alistamento Manrique-Garcia e col., 2011

ESTUDO NEOZELANDÊS Crianças foram estudadas regularmente desde a infância Sintomas psicóticos examinados aos 11 anos de idade (antes do início do uso de maconha) Informação do uso de maconha foi obtida aos 15 e 18 anos de idade Sintomas psiquiátricos foram aferidos aos 26 anos de idade 3.12 1.42 Odds ratio 5 3 1 2 4 Uso aos 15 anos Uso aos 18 anos Controlado para sintomas psicótico aos 11 anos Arseneault et al 2002

OUTROS FATORES PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA Uso de Cannabis e polimorfismo do gene AKT1 (codifica proteína kinase envolvida na cascata de sinais do receptor de dopamina)

CONCLUSÃO: Em indivíduos suscetíveis, o uso intenso da Cannabis constitui-se num fator de risco para a quadros psicóticos, especialmente se ocorrer precocemente na adolescência. Esse efeito pode ser atribuído ao THC.

Cannabis não é só THC + 80 cannabinoids

∆9 THC não explica toda a atividade da planta 1970s PROF. ELISALDO CARLINI ∆9 THC não explica toda a atividade da planta I.G. Karniol E.A.Carlini

CBD interfere com os efeitos do ∆9 THC Prof. Isaac G. Karniol CBD interfere com os efeitos do ∆9 THC CBD ∆9 THC

Voluntários Saudáveis Interação THC x CBD Voluntários Saudáveis SINTOMAS PSICÓTICOS 0 30 60 120 180 Positivos Negativos % de voluntários minutos THC THC + CBD

ESTUDOS COM PACIENTES

ESTUDO DE CASO – ESQUIZOFRENIA FEM. – 19 anos de idade e 2 anos de doença DIAS Avaliação cega aberta CBD HALOPERIDOL BPRS

PSYCHOTIC SYMPTOMS CBD

PREVALÊNCIA DO USO E ABUSO DE CANNABIS EM PSICÓTICOS Odds ratio Referência Amostra Uso Abuso Arseneault et al (2002) Nova Zelândia (26 anos) 2,22 4,11 Coulthard et al (2002) Reino Unido (16–74 anos) 1,58 2,92 Degenhardt & Hall (2001) Australia (18-50 anos) 3,98 5,86

PSICOSE CONSEQÜÊNCIA INDUZIR USO CANNABIS

SINTOMAS PSICÓTICOS GRAVES EM 4 ANOS Uso como “auto-medicação” melhor evolução Agudamente Cronicamente SINTOMAS PSICÓTICOS GRAVES EM 4 ANOS NÃO USUÁRIOS COM HISTÓRIA DE USO INTERROMPEU CONTINUOU 23,0 % 33,3 % 56,3 % OR = 1 OR = 1,32 OR = 3,67

RESSONÂNCIA MAGNÉTICA FUNCIONAL Núcleo caudado (relevância de estímulos inesperados) Mean activation in left caudate Núcleo acumbens (lembrança de palavras pareadas) Mean activation in ventral striatum Bhattacharyya et al., 2011; Arch Gen Psychiatry, in press Córtex temporal direito (estímulo auditivo) Bhattacharyya et al., 2010; Neuropsychopharmacology; 35(3):764-774 Winton-Brown et al., 2011; Neuropsychopharmacology; 36(7):1340-1348

ÁREAS CEREBRAIS ENVOLVIDAS Esquizofrenia – atribuição de relevância a estímulos inesperados está alterada 88 % Estriado e Hipocampo Córtex Pré-frontal 12 % Bhattacharyya et al. , submitted

RESSONÂNCIA MAGNÉTICA FUNCIONAL Bhattacharyya et al. , submitted

RELATOS DE CASOS Zuardi et al., 1995 J. Clin. Psychiatry Blind Open Days BPRS CBD HALOPERIDOL Zuardi et al., 1995 J. Clin. Psychiatry PLB CANABIDIOL OLANZAPINE 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 WEEKS responsive to olanzapine Responsive to: Clozapine Non-responsive to clozapine BPRS 45 40 35 30 25 20 15 10 5 Zuardi et al., 2006 J. Psychopharmacol.

ESTUDOS PROSPECTIVOS Referência País n Follow up (anos) Odds ratio Zammit et al.,2002 Suécia 50.053 35 3,5 VanOs et al.,2002 Holanda 4.045 3 2,8 Arseneaut et al.,2002 Nova Zelândia (Dunedin) 759 11 3,1 Fergusson et al.,2003 Nova Zelândia (Christchurch) 1.024 1,8 Henquet et al.,2005 Alemanha 2.437 4 1,7

Antipsychotic effects of CBD in animal models ESTUDOS EM ANIMAIS Antipsychotic effects of CBD in animal models Reference Animal Model Significant results Zuardi et al., 1991 Rats Apomorphine stereotypy + Prolactin levels Moreira & Guimarães 2005 Mice Amphetamine hyperlocomotion Ketamine hyperlocomotion Long et al., 2006] MK-801 – PPI disruption Malone et al., 2009 ∆9-THC- social withdrawal Long et al., 2010 Dexamphetamine hyperlocomotion - PPI - increase Gururajan et al., 2011 MK-801 – hyperlocomotion MK-801 – social withdrawal