Metabolismo do Glicogênio

Estrutura Polímero ramificado de radicais de glicose Presente em grânulos no citoplasma Ligações α  polímeros helicoidais abertos É um grande polímero ramificado de glicose Solúvel e presente em grânulos no citoplasma Como uma molécula tão grande é capaz de ser estocada em um lugar tão pequeno? Devido as suas ligações alfa, que formam polímeros helicoidais e suas ramificações, tornando a molécula mais solúvel. Para elucidar melhor a questão da ligação, no próximo slide observaremos outro tipo de ligação de polímero de glicose Como uma molécula tão grande é capaz de ser estocada em um lugar tão pequeno?

Glicogênio: forma polimérica da glicose Necessidade de uma reserva energética de fácil mobilização hexoquinase fosfoglicomutase UDP-glicose pirofosforilase Grânulos: Patículas elementares: Partículas-b, cada partícula contem 55.000 moléculas de glicose e 2000 Extremidades não-reduzidas. 20 até 40 dessas partículas = rosetas-a agregadas formando os grânulos

Estrutura Ligações β  filamentos retos, formando fibrilas estruturais A celulose também é um polímero de glicose, porém devido a sua cadeia linear (sem ramificações) e a presença de ligações beta Se o glicogênio fosse com essa estrutura, seriamos seres gigantes.

Um polissacarídio de reserva Um polissacarídio de reserva. Em vertebrados, glicogênio é encontrado no fígado e no músculo esquelético. Qual vantagem de armazenar a glicose na forma de glicogênio? SOLUBILIDADE FACIL DE MOBILIZACAO OSMOLARIDADE.Se todo o glicogênio de um hepatócito estivesse sob a forma de glicose, a concentração seria de 0,4M. Quando armazenada sob a forma de glicogênio, a mesma massa de glicose tem concentração de 0,01μM

Estrutura Glicídios Redutores e Não-Redutores: Os açúcares redutores possuem grupos aldeídos e cetonas livres na cadeia e são chamados redutores por atuarem como agentes redutores, isto é, que sofrem oxidação (doam elétrons). Açúcares não redutores (como a sacarose) possuem esses grupamentos interligados e tornam-se redutores a partir do momento em que sofrem hidrólise (quebra). Ainda em relação a estrutura do glicogênio, observamos em sua cadeia a presença de finais redutores e não redutores. O que isto significa? Os açucares redutores possuem grupamentos aldeídos e cetonas livres. São agentes redutores, isto é, sofrem reação de oxidação. Quando estes grupamentos estão interligados, no caso da sacarose por exemplo, não encontramos aldeídos ou cetonas livres para sofrerem oxidação, logo temos glicídios não redutores. No glicogênio podemos observar terminais não redutores, isto é, sem o aldeído da glicose livre para ser oxidado e terminais redutores, com esses aldeídos livres.

Extremidade redutora envolvida numa ligação glicosídica Extremidade redutora

Glicogenólise Então, como disse anteriormente, o glicogênio é a reserva imediata de glicose em nosso organismo Em situações de exercício, intervalos entre as refeições e durante o sono, este polímero é degradado para suprir as necessidades de glicose em nosso corpo. Nos próximos slides, observaremos como acontece essa clivagem do glicogênio, chamada glicogenólise.

Glicogenólise Glicogênio Fosforilase Catalisa a remoção sequencial de radicais glicose da extremidade não redutora da molécula de glicogênio A clivagem fosforolítica do glicogênio é energeticamente vantajosa A quebra das ligações α-1,4 da cadeia de glicogênio é catalisada pela enzima glicogênio fosforilase. Ela quebra essas ligações através de uma clivagem fosforolítica, que significa a quebra da ligação do carbono 1 do resíduo glicosil e a fosforilação deste. Essa clivagem fosforolítica é mais vantajosa energeticamente, pois é capaz de quebrar a ligação e ao mesmo tempo fosforilar a glicose formada, impedindo que esta saia da célula. Caso fosse uma reação de hidrólise a quebra da ligação aconteceria, mas a fosforilação seria a custas de ATP, por exemplo, gastando energia para o tal. Porém para haver a reação da glicogênio Fosforilase é necessário a presença de um cofator, o piridoxal fosfato.

Degradação do Glicogênio Glicogenólise Degradação do Glicogênio A quebra das ligações α-1,4 da cadeia de glicogênio é catalisada pela enzima glicogênio fosforilase. Ela quebra essas ligações através de uma clivagem fosforolítica, que significa a quebra da ligação do carbono 1 do resíduo glicosil e a fosforilação deste. Essa clivagem fosforolítica é mais vantajosa energeticamente, pois é capaz de quebrar a ligação e ao mesmo tempo fosforilar a glicose formada, impedindo que esta saia da célula. Caso fosse uma reação de hidrólise a quebra da ligação aconteceria, mas a fosforilação seria a custas de ATP, por exemplo, gastando energia para o tal. Porém para haver a reação da glicogênio Fosforilase é necessário a presença de um cofator, o piridoxal fosfato. Grupo prostético: piridoxal fosfato (derivado da vit B6) 11

PLP = Piridoxal Fosfato Glicogenólise Glicogênio Fosforilase Mecanismo de ação: A glicogênio fosforilase é um homodímero, logo ela possui dois sítios catalíticos. Nesses sítios catalíticos, ligados a uma resíduo de lisina, existe um cofator enzimático chamado pridoxal fosfato, um análogo da piridoxina (vitamina B6) Além de auxiliar na reação catalítica da glicogênio fosofrilase, esse cofator auxilia na geração um meio livre de água, onde a reação de fosforolise ocorre com maior eficácia. No próximo slide observaremos o mecanismo de ação desta enzima, juntamente com o piridoxal fosfato. PLP = Piridoxal Fosfato

Glicogenólise Enzima desramificadora: 2 tipos de atividades Essa reação da Glicogênio Fosforilase acontece em cadeia. Ela vai “caminhando” pela cadeia de glicogênio, quebrando as ligações e gerando glicose 1 fosfato. Logo, como disse anteriormente, esta reação só acontece nas ligações α-1,4. Então, como a ligação α-1,6 da ramificação é quebrada? Para isto existe uma enzima chamada enzima desramificadora, que possui duas funções catalíticas, a função de transferase e a função de α-1,6 glicosidase. A glicogênio fosforilase só é capaz de quebrar as ligações α-1,4 da cadeia de glicogênio até 4 glicosils antes da ligação α-1,6. Para isto entra em ação a tranferase que transfere os 3 resídos glicosils anteriores ao glicosil que forma a ligação α-1,6 para a cadeia principal do glicogênio. Para quebrar a ligação α-1,6 a (α-1,6) glicosidase realiza uma hidrólise, quebrando a ligação α-1,6 gerando glicose. A cadeia de glicogênio está linear, sem nenhum impedimento para a ação catalítica da glicogênio fosforilase.

Glicogenólise Fosfoglicomutase Depois da quebra do glicogênio temos no citoplasma da célula livres glicose-1-fosfato (em sua maioria) e glicose. No fígado a glicose é liberada para a corrente sanguinea e no músculo esta é fosforilada pela hexoquinase e entra na via glicolítica. Já a glicose-1-fosfato é transformada em glicose-6-fosfato em ambos pela enzima fosfoglicomutase. A fosfoglicomutase possui um fosfato ligado n em um resíduo de serina em seu sítio catalítico. Este fosfato é ligado ao carbono 6 da glicose-1-fosfato, formando um intermediário chamado glicose-1,6-bisfosfato. O fosfato ligado ao carbono 1 deste intermediário é ligado à serina do sítio catalítico, regenerando a enzima e formando glicose-6-fosfato. No músculo este produto entra na via glicolítica, porém no fígado ele tem outro destino.

No músculo a glicose 6-fosfato entra na via glicolítica, porém no fígado ele tem outro destino.

Glicogenólise Glicose-6-fosfatase: Presente principalmente no fígado Está localizada no lado lumial da membrana do Retículo Endoplasmático Rugoso No fígado a glicose-6-fosfato é defosforilada pela glicose-6-fosfatase. Uma enzima localizada no lúmen do retículo endoplasmático rugoso. A glicose-6-fosfato entra no retículo via transportador e sofre a ação da glicose-6-fosfatase, que defosforila a glicose, gerando glicose. Esta sai do retículo por um transportador de glicose e é secretada para corrente sanguínea pelo GLUT2.

Glicogenólise Então, resumindo. No músculo a degradação do glicogênio gera glicose-1-fosfato, esta é transformada em glicose-6-fosfato e levada a via glicolítica. Já no músculo a degradação do glicogênio também gera glicose-1-fosfato, esta também é transformada em glicose-6-fosfato , porém esta é defosforilada pela glicose-6-fosfatase, gerando glicose que é levada até a corrente sanguinea para manter a homeostase deste nutriente no corpo.

Ciclo de Cori O ciclo de Cori ou via glicose-lactato-glicose consiste na conversão da glicose em lactato, produzido em tecidos musculares durante um período de privação de oxigênio, seguida da conversão do lactato em glucose, no fígado.

Glicogênese Ao contrário da quebra do glicogênio, a síntese acontece após às refeições, quando há uma taxa aumentada de glicose sanguinea

Glicogênese Glicose + ATP Glicose 6-fosfato + ADP + H+ Glicose 6-fosfato Glicose 1-fosfato Glicose 1-fosfato + UTP UDP-G + PPi hexoquinase fosfoglicomutase UDP-glicose pirofosforilase A síntese de glicogênio, ao contrário do que vcs podem imaginar, não é uma reversão das reações de degradação. Ela acontece por vias diferentes da degradação. A primeira etapa da síntese é a formação da UDP-glicose a partir da glicose-1-fosfato pela UDP-Glicose pirofosforilase Além da geração de UDP-Glicose, essa reação gera pirofosfato, que é rapidamente degradado pela pirofosfatase inorgânica, em uma reação irreversível. Logo, apesar da reação catalisada pela UDP-Glicose Pirofosforilase ser reversível, esta estará sempre no sentido de síntese de UDP-Glicose, devido a rápida degradação do PPi pela pirofosfatase inorgânica.

Pirofosfatase inorgânica Glicogênese UDP-Glicose pirofosforilase: A síntese de glicogênio, ao contrário do que vcs podem imaginar, não é uma reversão das reações de degradação. Ela acontece por vias diferentes da degradação. A primeira etapa da síntese é a formação da UDP-glicose a partir da glicose-1-fosfato pela UDP-Glicose pirofosforilase Além da geração de UDP-Glicose, essa reação gera pirofosfato, que é rapidamente degradado pela pirofosfatase inorgânica, em uma reação irreversível. Logo, apesar da reação catalisada pela UDP-Glicose Pirofosforilase ser reversível, esta estará sempre no sentido de síntese de UDP-Glicose, devido a rápida degradação do PPi pela pirofosfatase inorgânica. Pirofosfatase inorgânica 2 Pi 22

Nucleosídeo difosfato quinase Glicogênese Glicogênio Sintase UDP-G + (Glicogênio)n resíduos de glicose (Glicogênio)n+1 resíduos de glicose + UDP glicogênio sintase A síntese de glicogênio é catalisada pela enzima glicogênio sintase. Essa enzima transfere a unidade glicosil da UDP-Glicose para a hidroxila do carbono 4 terminal da cadeia de glicogênio. Todavia, a essa enzima só pode adicionar radicais glicosil em cadeias que contenham mais de 4 oses. Por isso é necessário um primer para a criação de uma primeira cadeia glicosídica para começar a geração da molécula de glicogênio. Essa função é exercida pela proteina glicogenina α-1,4 UDP + ATP UTP + ADP Nucleosídeo difosfato quinase

Glicogênese Glicogênio Sintase A síntese de glicogênio é catalisada pela enzima glicogênio sintase. Essa enzima transfere a unidade glicosil da UDP-Glicose para a hidroxila do carbono 4 terminal da cadeia de glicogênio. Todavia, a essa enzima só pode adicionar radicais glicosil em cadeias que contenham mais de 4 oses. Por isso é necessário um primer para a criação de uma primeira cadeia glicosídica para começar a geração da molécula de glicogênio. Essa função é exercida pela proteina glicogenina 24

Glicogênese Glicogenina Possui um oligossacarídeo de unidades de glicose α-1,4 ligadas ao átomo de oxigênio de um radical tirosina

Glicogênese Glicogenina Possui um oligossacarídeo de unidades de glicose α-1,4 ligadas ao átomo de oxigênio de um radical tirosina UDP-Glicose UDP A glicogenina contém um oligossacarídeo de unidades de glicose α-1,4 ligadas ao átomo de oxigênio de um radical tirosina. Ela capta a glicose da UDP-Glicose transfere a unidade glicosil da UDP-Glicose para o oligossarídeo. A próxima ligação glicosídica é realizada captando a glicose da UDP-Glicose transferindo a unidade glicosil da UDP-Glicose para a este glicosil anteriormente ligado. até completar uma cadeia com mais de 4 oses e assim ter a ação da glicogenio sintase.

Glicogênese Enzima ramificadora UDP-Glicose UDP UDP-Glicose A glicogênio sintase só é capaz de alongar a cadeia formando ligações α-1,4, logo, esta enzima não é capaz de formar a ligação da ramificação. Essa ramificação é formada pela enzima ramificadora, a qual transfere um bloco de radicais para um local mais anterior formado uma ligação α-1,6 com a cadeia principal. Como funciona esta enzima? UDP

Glicogênese Ramificação: transferência de uma pequena cadeia de 6 ou 7 resíduos de glicose. A enzima ramificadora transfere um bloco de 7 oses, contendo o terminal não redutor, vindo de uma cadeia de pelo menos 11 oses. Além disso, o novo ponto de ramificação tem que estar pelo menos 4 oses de distância de um preexistente. A Glicogênio sintase continua alongando a cadeia, concomitantemente a enzima ramificadora catalisando sua reação.

Glicogênese Enzima ramificadora Cadeia com pelo menos 11 oses 7 resíduos glicosil A enzima ramificadora transfere um bloco de 7 oses, contendo o terminal não redutor, vindo de uma cadeia de pelo menos 11 oses. Além disso, o novo ponto de ramificação tem que estar pelo menos 4 oses de distância de um preexistente. A Glicogênio sintase continua alongando a cadeia, concomitantemente a enzima ramificadora catalisando sua reação. 4 resíduos glicosil 29

Glicogênese Cada ramificação possuí 12 a 14 resíduos de glicose Então com ação dessas enzimas, temos a formação da molécula de glicogênio. Lembrando, graças as ligações α-1,4 formadas pela glicogênio sintase e das ramificações formadas pela enzima ramificadora, temos uma molécula muito eficaz para o armazenamento de glicose, pois, apesar de grande, é solúvel e compacta.

Síntese do glicogênio Então com ação dessas enzimas, temos a formação da molécula de glicogênio. Lembrando, graças as ligações α-1,4 formadas pela glicogênio sintase e das ramificações formadas pela enzima ramificadora, temos uma molécula muito eficaz para o armazenamento de glicose, pois, apesar de grande, é solúvel e compacta. 31