História natural da infecção VIH O título desta mesa - “VIH e qualidade de vida” – ilustra bem a mudança de paradigma no acompanhamento do doente com infecção VIH, aproximadamente nos últimos 15-20 anos, com a implementação da HAART (que a Dra. Umbelina irá falar em maior detalhe na apresentação seguinte). Realmente, até meados da década de 1990, os médicos assistiam, quase impotentes, a uma história natural devastadora. O aumento da sobrevida com a introdução da HAART transformou uma patologia outrora fatal em doença crónica. E, portanto, actuamente falamos não só de sobrevida mas também qualidade de vida. Imagem: © Luke Jerram Luísa Azevedo Consulta Medicina/I HSJ, CHLC

VIH e Qualidade de vida Saúde Sexual “Estado de bem-estar físico, mental e social no dominío da sexualidade. Requere uma abordagem positiva e respeitadora da sexualidade e das relações sexuais, bem como a possibilidade de ter experiências sexuais agradáveis e sem risco, livres de coerção, discriminação ou violência.” Enquanto internista, olhando para o doente numa perspectiva holística, a saúde sexual representa um domínio fundamental para a qualidade de vida. Nesta população específica, a sexualidade merece atenção particular não só pelos distúrbios da função sexual, frequentes e que vão ser abordados no final da manhã, como pela prática comum de sexo não protegido. Neste sentido, é importante a abordagem de uma equipa multidisciplinar – as minhas colegas da mesa!

Metas “Ending AIDS by 2030” 90 90 90 90% dos doentes com infecção VIH conheçam o seu diagnóstico 90% sob TARc 90% com supressão virológica Em 2014, a ONUSIDA proclamou a visão “ending AIDS by 2030”. A próxima escala, a nível global, será em 2020, onde pretendemos que 90% das pessoas infetadas por VIH conheçam o seu diagnóstico, 90% de casos diagnosticados estejam em tratamento e 90% de casos em tratamento se apresentem em supressão virológica. Estima-se que actualmente apenas 51% conheçam o seu diagnóstico.

Epidemiologia Mundial A prevalência tem aumentado, reflexo de uma maior esperança média de vida. 1.2 milhões de mortes por condições relacionadas com SIDA. A incidência tem diminuído (em 2000 3.1 milhões de novos casos), Até Março de 2015, 15 milhões estavam sob TARc. Prevalência (2014): 36.9 milhões Incidência (2014): 2 milhões

A realidade portuguesa Durante o ano de 2013, manteve a tendência de decréscimo do número de novos casos notificados de infeção por VIH (cerca de 13.7% relativamente a 2012). No espaço da Europa Ocidental, Portugal continua a apresentar das mais elevadas incidências. Novos casos de infecção por VIH Infecção VIH, SIDA e tuberculose em números, 2014

A realidade portuguesa 1 em cada 5 doentes diagnosticados em 2013 encontrava-se em estadio SIDA. 21% SIDA e 15.7% sintomáticos sem preencher critérios para SIDA. O que os “late presenters” representam em termos de consumo de recursos hospitalares, entre outros… É por isso que é importante conhecer a história natural da infecção pelo VIH: Doentes podem apresentar-se em diferentes estadios e é importante reconhecê-los para diagnosticar Implicações na decisão terapêutica Novos casos de infecção por VIH, estadio inicial Infecção VIH, SIDA e tuberculose em números, 2014

O Início… 1981 – Os primeiros casos

O Início… 1983 – O agente etiológico Em 1985, a sequenciação genética do vírus Em 1986, recebe o nome de VIH. No mesmo ano é descoberto o sub-tipo 2, com participação ilustre de portugueses.

Vírus da Imunodeficiência Humana Família Retroviridae, género Lentivirus Tropismo para os linfócitos T CD4 e macrófagos, infectando-os e provocando a sua destruição Integra-se no DNA do hospedeiro VIH-1 e VIH-2 Retropírus citopático Como estratégia de replicação, os retrovírus usam a transcrição reversa do RNA viral em DNA de dupla cadeia, com subsequente integração no DNA do hospedeiro (ao contrário, por exemplo, do vírus da hepatite C).

Vírus da Imunodeficiência Humana

Transmissão do VIH Nos primeiros 25 anos da epidemia nos EUA, o contacto MSM (men who have sex with men) e uso de drogas endovenosas correspondiam a metade dos casos. VIH é transmitido através de relações sexuais desprotegidas, contacto com sangue ou fluidos contaminados com sangue e de mãe para filho (gravidez, parto ou amamentação). Em Portugal, dos casos diagnosticados em 2013: 62% heterossexual, 29% homossexual, utilizadores de drogas endovenosas 6.9%, materno-fetal 0.5%, outros 1.6%.

Transmissão do VIH Factores de risco: Virémia elevada Tipo de exposição DST ulcerativa concomitante Não circuncisão Factores do hospedeiro (genéticos…) - Virémia elevada – uma grande proporção das infecções VIH são transmitidas por indivíduos com infecção aguda e precoce - Tipo de exposição sexual (sexo anal receptivo vs sexo vaginal receptivo), uso de método barreira, nº de parceiros, sexo sob influência de drogas recreativas - Presença de infecções sexualmente transmissíveis ulcerativas - Não-circuncisão - Factores do hospedeiro (incluindo genéticos)

Transmissão do VIH - Virémia elevada – uma grande proporção das infecções VIH são transmitidas por indivíduos com infecção aguda e precoce - Tipo de exposição sexual (sexo anal receptivo vs sexo vaginal receptivo), uso de método barreira, nº de parceiros, sexo sob influência de drogas recreativas - Presença de infecções sexualmente transmissíveis ulcerativas - Não-circuncisão - Factores do hospedeiro (incluindo genéticos)

Transmissão do VIH Factores de risco: Virémia elevada Tipo de exposição DST ulcerativa concomitante Não circuncisão Factores do hospedeiro (genéticos…) - Virémia elevada – uma grande proporção das infecções VIH são transmitidas por indivíduos com infecção aguda e precoce - Tipo de exposição sexual (sexo anal receptivo vs sexo vaginal receptivo), uso de método barreira, nº de parceiros, sexo sob influência de drogas recreativas - Presença de infecções sexualmente transmissíveis ulcerativas - Não-circuncisão - Factores do hospedeiro (incluindo genéticos)

História Natural da Infecção VIH A evolução natural da doença compreende uma fase de infecção aguda ou primária, com sintomas inespecíficos, muitas vezes semelhantes a um quadro gripal; um período de latência, assintomático, mais ou menos prolongado (8-10 anos), em que, contudo, se evidenciam replicação vírica e deterioração do sistema imunológico progressivas; um estadio avançado designado de síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA), em que os doentes estão, pela sua depressão imunitária, sujeitos às chamadas doenças oportunistas, infecciosas (tuberculose, pneumonia por Pneumocystis jirovecii, toxoplasmose cerebral,…) ou neoplásicas (sarcoma de Kaposi, linfoma,…); e, finalmente, o óbito. Infecção VIH aguda ou primária (seroconversão aguda, síndrome retrovírico agudo) Infecção VIH crónica Assintomática Sintomática precoce (anteriormente conhecida como complexo relacionado com SIDA ou classe B) SIDA (CD4 < 200 células/uL ou presença de doença definidora de SIDA) Infecção VIH avançada caracterizada por CD4 < 50 células/uL O reconhecimento dos diferentes estadios e a oportunidade do diagnóstico. Infecção latente Reservatórios virais Activação imune na fisiopatologia de eventos clínicos não associados a SIDA (causas major de morbilidade e mortalidade dos doentes sob TARc)

Infecção Aguda ou Primária

Infecção Aguda ou Primária Assintomática – 10-60% Sintomática - síndrome retrovírico agudo (incubação≈2sem) Febre Linfadenopatia Odinofagia Rash generalizado Mialgia/artralgia Cefaleias Diferentes termos usados na literatura referindo-se a intervalos variáveis após a infecção inicial: aguda, primária, precoce… Precoce – aproximadamente período de 6 meses após infecção Aguda – infecção precoce sintomática É difícil estimar a proporção de doentes com infecção aguda assintomática, mesmo com uma anamnese cuidada. Síndrome mononucleose like. Período de replicação viral rápida e infecção de células CD4 - os níveis de RNA VIH são tipicamente muito elevados (ex: > 100.000cp/mL) e a contagem de células CD4 pode baixar transitoriamente.   A presença de sintomas ou doença prolongada (>14 dias) durante a infecção precoce parece correlacionar-se com uma mais rápida progressão para SIDA. Replicação viral rápida virémia  CD4 podem  (transitoriamente)

Infecção Aguda ou Primária Os estadios de Fiebig são baseados no aparecimento sequencial de marcadores da infecção: o primeiro é o RNA viral. A detecção do VIH foi facilitada com a introdução dos testes de 4ª geração (mais sensíveis, imunoensaio ELISA) que detectam o antigénio p24 antes da seroconversão (isto é, antes do Fiebig 3). A confirmação com um segundo imunoensaio em vez do Western Blot aumenta a probabilidade de diagnosticar VIH nas fases precoces. Seroconversão – desenvolvimento de anticorpos detectáveis contra antigénios do VIH.  Aproximadamente 3-6 meses após infecção, a virémia atinge o chamado “steady state” (set point viral), altamente variável e intimimamente associado ao ritmo de progressão da doença na ausência de terapêutica antiretroviral. As células citotóxicas CD8 desempenham um papel crítico em alcançar este equilíbrio e prevenir o declínio subsequente do compartimento de células CD4. Cohen MS et al. N Engl J Med 2011;364:1943-1954.

Infecção Crónica Sem SIDA Período após a infeçcão precoce, seroconversão e estabelecimento do set point viral, mas antes do desenvolvimento de imunossupressão grave. O tempo médio desde a aquisição do vírus até CD4 < 200 células/uL é aproximadamente 8-10 anos.

Infecção Crónica Sem SIDA Virémia <-> CD4 progressivamente  Maioria dos doentes assintomáticos Linfadenopatia generalizada persistente Estadio Clínico 1 da OMS “Linfadenopatia generalizada persistente” (PGL) é definida como adenomegálias envolvendo pelo menos 2 locais não contíguos (excluindo nódulos inguinais), durante mais de 3-6 semanas, sem outra explicação etiológica. Pistas: nódulos simétricos, apenas moderadamente aumentados de dimensões, móveis, indolores, de consistência elástica, localizados nas cadeias cervical, submandibular, occipital e axilar. No doente com infecção VIH sem imunossupressão grave ou outros sintomas clínicos, não é necessária avaliação complementar.

Infecção Crónica Sem SIDA Sintomático sem critérios SIDA Certas síndromes clínicas são vistas com maior frequência e gravidade nos doentes com infecção VIH, particularmente com a descida dos CD4, mas não necessariamente. Mesmo doentes com > 500 células/uL podem desenvolver candidíase orofaríngea. Candidíase orofaríngea Leucoplasia oral

Infecção Crónica Sem SIDA Sintomático sem critérios SIDA Certas síndromes clínicas são vistas com maior frequência e gravidade nos doentes com infecção VIH, particularmente com a descida dos CD4, mas não necessariamente. Pode ocorrer agravamento do quadro após introdução da TARc. Outras infecções também são mais frequentes na infecção VIH, como Streptococcus pneumoniae. Vias comuns: IST como sífilis, hepatite B e C. Dermatite seborreica Herpes Zoster

SIDA e Infecção Avançada

SIDA e Infecção Avançada CD4 < 200 células/uL Doença definidora de SIDA Infecções oportunistas Doenças malignas … São sobretudo infecções oportunistas, mas também algumas doenças malignas bem como condições sem outra etiologia e que se pensam estar relacionadas com a infecção VIH descontrolada, como wasting e encefalopatia. Estas infecções oportunistas ocorrem tipicamente quando os CD4 <200 células/uL, embora possam ocorrer, ainda que com menor frequência, com CD4 mais elevados.

SIDA e Infecção Avançada Antes da introdução e uso generalizado da TARc, as doenças definidoras de SIDA constituíam a principal causa de mortalidade e morbilidade associada à infecção VIH. Pneumonia a P. jirovecii Sarcoma de Kaposi

SIDA e Infecção Avançada Antes da introdução e uso generalizado da TARc, as doenças definidoras de SIDA constituíam a principal causa de mortalidade e morbilidade associada à infecção VIH. Candíase esofágica Tuberculose ganglionar

SIDA e Infecção Avançada Antes da introdução e uso generalizado da TARc, as doenças definidoras de SIDA constituíam a principal causa de mortalidade e morbilidade associada à infecção VIH. Toxoplasmose cerebral Retinite a CMV

Cura? Reservatórios virais e infecção latente Long-term nonprogressors Elite controllers O tecido linfóide constitui o reservatório major para o VIH. Estudos de gânglios linfáticos nesta fase revelam elevadas concentrações de VIH extracelular nos processos das células dendríticas foliculares dentro dos centros germinativos e VIH intracelular predominantemente na sua forma latente. A erradicação deste reservatório latente tem sido o foco de novas intervenções terapêuticas com perspectiva curativa. No entanto, as técnicas diagnósticas não são ainda suficientemente sensíveis para confirmar com acuidade a eliminação do reservatório viral. Isto foi ilustrado por um estudo altamente mediatizado de dois doentes sob TARc que foram submetidos a transplante de células estaminais por malignidades hematológicas. Após o transplante, e sob TARc, apresentavam níveis de RNA indetectável no sangue periférico, nem RNA viral ou DNA pró-viral nas células mononucleadas do sangue periférico ou no GALT de amostras rectais, utilizando PCR de elevada sensibilidade e exames culturais. No entanto, após descontinuação de TARc para avaliação potencial erradicação viral, ambos os doentes tiveram recidiva sintomática da virémia vários meses mais tarde. A análise filogenética das sequências virais em cada doente sugeriu que apenas algumas células infectadas latentes contribuíram para esta recidiva. Long-term nonprogressors  Alguns doentes exibem uma estabilidade clínica fantástica e permanecem assintomáticos durante vários anos sem TARc. Historicamente definidos como “doente com infecção VIH durante pelo menos 10 anos, sem sintomas e mantendo CD4 > 500 células/uL na ausência de TARc”. Elite controllers Doentes infectados com VIH sem evidência de virémia pelos métodos standard (<20cp/mL) e que mantêm CD4 elevados durante períodos prolongados Reservatórios virais e infecção latente

Mensagem Final O reconhecimento dos diferentes estadios da história natural da infecção representa uma oportunidade de diagnóstico e institução de tratamento Qualidade de vida para o doente Saúde pública

Obrigada!