Biotransformações de drogas Apresentação: Dr. Aurelino Cândido Universidade Federal de Pernambuco Centro de Ciências Biológicas Departamento de Bioquímica.

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1 Biotransformações de drogas Apresentação: Dr. Aurelino Cândido Universidade Federal de Pernambuco Centro de Ciências Biológicas Departamento de Bioquímica

2 Biotransformações de drogas Compostos Xenobióticos Compostos Xenobióticos Hidrossolúveis  eliminação renal Hidrossolúveis  eliminação renal Apolares  Biotransformação hepática Apolares  Biotransformação hepática Apresentação: Dr. Aurelino Cândido

3 Biotransformações de drogas Compostos Xenobióticos Compostos Xenobióticos Apolares: Apolares: A maioria dos compostos com atividade biológica A maioria dos compostos com atividade biológica Não estão ionizados no pH fisiológico Não estão ionizados no pH fisiológico Atravessam as membranas, mas apresentam uma intensa reabsorção tubular Atravessam as membranas, mas apresentam uma intensa reabsorção tubular Apresentação: Dr. Aurelino Cândido

4 Biotransformações de drogas Compostos Xenobióticos Compostos Xenobióticos Biotransformação: Biotransformação: Metabólitos mais hidrossolúveis Metabólitos mais hidrossolúveis Geralmente menor atividade que o fármaco original Geralmente menor atividade que o fármaco original Ligam-se menos às proteínas plasmáticas Ligam-se menos às proteínas plasmáticas Maior eliminação renal Maior eliminação renal Apresentação: Dr. Aurelino Cândido

5 Biotransformações de drogas O processo de biotransformação se divide em duas fases: O processo de biotransformação se divide em duas fases: Fase I: Fase I: Oxidação / Redução / hidrolise Oxidação / Redução / hidrolise Fase II: (conjugação) Fase II: (conjugação) Glicuronidação / Acetilação / Metilação / Sulfoconjugação / Glicuronidação / Acetilação / Metilação / Sulfoconjugação / Apresentação: Dr. Aurelino Cândido

6 Biotransformações de drogas O processo de biotransformação se divide em duas fases: O processo de biotransformação se divide em duas fases: Fase I: Fase I: Geralmente com diminuição da atividade Geralmente com diminuição da atividade (Prodroga  ativação) (Prodroga  ativação) (primodona  fenobarbital) (primodona  fenobarbital) Fase II: (conjugação) Fase II: (conjugação) Ocasionam invariavelmente inativação Ocasionam invariavelmente inativação Apresentação: Dr. Aurelino Cândido

7 Biotransformações de drogas O processo de biotransformação se divide em duas fases: O processo de biotransformação se divide em duas fases: Fase I: Fase I: As oxidações são as reações de inativação da fase I mais freqüentes As oxidações são as reações de inativação da fase I mais freqüentes Ex: oxidação das cadeias laterais dos derivados do ácido barbitúrico (pentobarbital, fenobarbital, tiopental), formando um ácido e um alcool Ex: oxidação das cadeias laterais dos derivados do ácido barbitúrico (pentobarbital, fenobarbital, tiopental), formando um ácido e um alcool Apresentação: Dr. Aurelino Cândido

8 Biotransformações de drogas O processo de biotransformação se divide em duas fases: O processo de biotransformação se divide em duas fases: Fase I: Fase I: Hidroxilação: Hidroxilação: Ocorre frequentemente em anéis aromáticos Ocorre frequentemente em anéis aromáticos Ex: ácido salicílico Ex: ácido salicílico Apresentação: Dr. Aurelino Cândido

9 Biotransformações de drogas O processo de biotransformação se divide em duas fases: O processo de biotransformação se divide em duas fases: Fase I: Fase I: Desaminações Desaminações Enzimas específicas (ex: monoaminaoxidase MAO) Enzimas específicas (ex: monoaminaoxidase MAO) Substratos: feniletilamina, tiramina, dopamina, noradrenalina, adrenalina, normetafredina, hidroxitriotamina, serotonina. Substratos: feniletilamina, tiramina, dopamina, noradrenalina, adrenalina, normetafredina, hidroxitriotamina, serotonina. Apresentação: Dr. Aurelino Cândido

10 Biotransformações de drogas O processo de biotransformação se divide em duas fases: O processo de biotransformação se divide em duas fases: Fase I: Fase I: Oxidação com formação de sulfóxidos Oxidação com formação de sulfóxidos Substratos: neurolépticos, derivados de fenotiazina como clorpromazina e análgos Substratos: neurolépticos, derivados de fenotiazina como clorpromazina e análgos Apresentação: Dr. Aurelino Cândido

11 Biotransformações de drogas O processo de biotransformação se divide em duas fases: O processo de biotransformação se divide em duas fases: Fase I: Fase I: Reduções: Reduções: Ex: Nitrorredução NO 2  NH 2 Ex: Nitrorredução NO 2  NH 2 Substrato: Cloranfenicol Substrato: Cloranfenicol Apresentação: Dr. Aurelino Cândido

12 Biotransformações de drogas O processo de biotransformação se divide em duas fases: O processo de biotransformação se divide em duas fases: Fase I: Fase I: Reduções: Reduções: Ex: Azorredução (-N=N-) Ex: Azorredução (-N=N-) Substrato: sulfocrisoidina  sulfanilamida Substrato: sulfocrisoidina  sulfanilamida Apresentação: Dr. Aurelino Cândido

13 Biotransformações de drogas O processo de biotransformação se divide em duas fases: O processo de biotransformação se divide em duas fases: Fase I: Fase I: Reduções: Reduções: Acetonas cíclicas Acetonas cíclicas Ex: Progesterona  pregnanodiol Ex: Progesterona  pregnanodiol Apresentação: Dr. Aurelino Cândido

14 Biotransformações de drogas O processo de biotransformação se divide em duas fases: O processo de biotransformação se divide em duas fases: Fase I: Fase I: Hidrólise: Hidrólise: Freqüente na metabolização de ésteres e amidas Freqüente na metabolização de ésteres e amidas Ex: Acetilcolina, ácido acetilsalicílico, procainamida. Ex: Acetilcolina, ácido acetilsalicílico, procainamida. A hidrólise de amidas é mais lenta! A hidrólise de amidas é mais lenta! Apresentação: Dr. Aurelino Cândido

15 Biotransformações de drogas O processo de biotransformação se divide em duas fases: O processo de biotransformação se divide em duas fases: Fase I: Fase I: Sistema microssomal hepático Sistema microssomal hepático Proteínas catalíticas firmemente associadas às membranas do retículo endoplasmático Proteínas catalíticas firmemente associadas às membranas do retículo endoplasmático Mais abundante no fígado Mais abundante no fígado O sistema mais encontrado é o do citocromo P-450 O sistema mais encontrado é o do citocromo P-450 Apresentação: Dr. Aurelino Cândido

16 Biotransformações de drogas Citocromo P-450 Citocromo P-450 Apresentação: Dr. Aurelino Cândido

17 Biotransformações de drogas Citocromo P-450 Citocromo P-450 Apresentação: Dr. Aurelino Cândido

18 Biotransformações de drogas Citocromo P-450 Citocromo P-450 Ocorre em diversas isoformas Ocorre em diversas isoformas Variância genética Variância genética Hemeproteína com oxidase terminal Hemeproteína com oxidase terminal Absorve luz no c.o. 450 nm Absorve luz no c.o. 450 nm Podem atuar com variados grupos prostéticos e coenzimas (e.g. NADH 2 ) Podem atuar com variados grupos prostéticos e coenzimas (e.g. NADH 2 ) Apresentação: Dr. Aurelino Cândido

19 Biotransformações de drogas Citocromo P-450 Citocromo P-450 Susceptíveis a regulações por substratos Susceptíveis a regulações por substratos Indução Indução 1. Tipo Fenobarbital 1. Tipo Fenobarbital Estimula a síntese do citocromo P-450 redutase Estimula a síntese do citocromo P-450 redutase Proliferação do retículo endoplasmático do hepatócito e incremento da síntese protéica. Proliferação do retículo endoplasmático do hepatócito e incremento da síntese protéica. Apresentação: Dr. Aurelino Cândido

20 Biotransformações de drogas Citocromo P-450 Citocromo P-450 Susceptíveis a regulações por substratos Susceptíveis a regulações por substratos Indução Indução 1. Tipo Hidrocarbonetos Policíclicos (ca) 1. Tipo Hidrocarbonetos Policíclicos (ca) (3-metilcolantreno) (3-metilcolantreno) Estimulam a síntese de outros citocromos, pp// P448 (atualmente P450 IA) Estimulam a síntese de outros citocromos, pp// P448 (atualmente P450 IA) Apresentação: Dr. Aurelino Cândido

21 Biotransformações de drogas Citocromo P-450 Citocromo P-450 Susceptíveis a regulações por substratos Susceptíveis a regulações por substratos Inibição: Inibição: Mecanismos complexos Mecanismos complexos Exemplos: Exemplos: Cimetidina, trimetropin, cloranfenicol, amiodarona, etc. Cimetidina, trimetropin, cloranfenicol, amiodarona, etc. Apresentação: Dr. Aurelino Cândido

22 Biotransformações de drogas Citocromo P-450 Citocromo P-450 Constituição genética: Constituição genética: Acetiladores rápidos Acetiladores rápidos Maior biodisponibilidade de enzimas acetiladoras Maior biodisponibilidade de enzimas acetiladoras Acetiladores lentos Acetiladores lentos Exemplo: Isoniazida, hidralazina Exemplo: Isoniazida, hidralazina Apresentação: Dr. Aurelino Cândido

23 Biotransformações de drogas Citocromo P-450 Citocromo P-450 Constituição genética: Constituição genética: Metiladores rápidos Metiladores rápidos Metiladores lentos Metiladores lentos Apresentação: Dr. Aurelino Cândido

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