Metabolização.

Apresentação em tema: "Metabolização."— Transcrição da apresentação:

1 Metabolização

2 Metabolismo/Biotransformação
Obj: Tornar a droga mais hidrossolúvel para facilitar eliminação (principalmente pelos rins) Pode ocorrer: durante a distribuição durante a absorção: metabolismo de 1ª passagem hepático Sistema Porta Fígado

3 Pulmões Rins *Fígado Intestino Metabolização Ocorre predominantemente no fígado pelo sistema do citocromo P450 (CYP), mas pode ocorrer em outros órgãos como no intestino, pulmões e rim

4 Metabolização a partir de droga ativa gera: Metabólito inativo Metabólito ativo de igual atividade Metabólito ativo de menor atividade Metabólito ativo de maior atividade a partir de droga inativa gera: Metabólito ativo

5 Frequentemente ocorre de modo sequencial
Classificação: Reações de Fase I Reação de Fase II Frequentemente ocorre de modo sequencial Fase I FaseII Met + Polar Met Inativo DROGA Fase I ELIMINAÇÃO Fase II

6 Reações de Fase I Catabólicas Geram produtos geralmente mais reativos
Redução: menos comum que oxidação, drogas com grupos nitro ou ligações azo Hidrólise: no plasma e outros tecidos, drogas com grupos ester ou amida Oxidação Sistema Monooxigenase P450: várias enzimas da superfamília CYP, sendo as principais: CYP1, CYP2 e CYP3.

7 Reações de oxidação que não envolvem sistema P450:
- álcool desidrogenase - xantina oxidase - monoaminaoxidase

8 FÍGADO ETANOL ACETALDEIDO ÁCIDO ACÉTICO O2 Oxidase de função mista
(CH3CH2OH) ACETALDEIDO (CH3CHO) ÁCIDO ACÉTICO (CH3COOH) O2 Oxidase de função mista Aldeído oxidase Álcool desidrogenase Aldeído desidrogenase NAD+ NADH 75% 25% FÍGADO

9 Metabolismo do etanol Efeito dissulfiram ou antabuse:
vasodilatação, hipotensão arterial, taquicardia e cefaléia Metabolismo do etanol

10 Reações de Fase II introdução de grupos funcionais
conjugação: ác glucurônico, ác acético, ác sulfúrico, glicina forma compostos farmacologicamente inativo e menos lipossolúvel que o precursor ocorre no fígado e nos tecidos: pulmão e rins

11 Seqüência do processo de metabolização
DROGA E L I M N A Ç Ã O Fase I Fase II Metabólito + Polar Inatividade Normalmente a fase I é um pré-requisito para a fase II – Porém podemos ter variações – Ativação de fase II da isoniazida em metabólito hepatotóxico Adaptado Katzung, 6° ed

12 Metabolização 1-Droga ativa Metabolização Metabólito inativo
Metabólito ativa (igual atividade) 3-Droga ativa (menor atividade) 4-Droga ativa (maior atividade) 5-Droga inativa (Pró-Droga)

13 Metabolismo dos Fármacos
Droga Droga Metabólito Metabólito inativa ativa ativo inativo (Pró-Droga) enalapril cortisona ciclofosfamida enalaprilato hidrocortisona mostarda de fosforamida fenobarbital diazepam aspirina trimetadiona hidroxifenobarbital nordiazepam oxazepam acido salicílico glicuronídeo dimetadiona Metabólio toxico acroleína Metabolismo dos Fármacos

14 METABOLISMO DOS FÁRMACOS

15 Fatores que interferem no metabolismo
entrada da droga no fígado inibição/indução enzimática fatores genéticos idade patologia insuficiência cardíaca dieta e fatores ambientais

16 Entrada da droga no fígado:
fígado é o principal órgão de metabolização diminuição na entrada, gera diminuição da metabolização ex: lesão hepática, cirrose

17 Inibidores e indutores enzimáticos
Presentes na dieta e no ambiente Alteram a biodisponibilidade das drogas Concentração Tempo NPT NPE Normal Inibição Enzimática Indução Enzimática

18 inibição: indução: Antagonismo competitivo/não competitivo
Droga inibidora: dissulfiram – inibe aldeído desidrogenase - etanol Inibição da atividade de CYP3A4 por: suco de toranja, vinho tinto, chá verde e ginseng. indução: Aumento da atividade catalítica Droga indutora: barbitúrico - etanol Indução de CYP3A4: erva de São João e equináceas couve-de-Bruxelas e fumaça de cigarro também induzem as enzimas do CYP450

19 Fatores genéticos 7% Caucasianos 1% asiáticos são metabolizadores pobres de CYP2D6 (antidepressivos, bloqueadores beta adrenérgicos e antiarrítmicos)

20 Idade Extremos de idade RN: imaturidade do sistema enzimático idosos: diminuição nos processos enzimáticos

21 Patologias Diminuem a atividade da CYP450: doenças envolvendo sistema hepático: hepatite, cirrose doenças virais malária, hanseníase, pneumonia

22 Insuficiência Cardíaca
diminui débito cardíaco diminui entrada no fígado

23 Dieta e fatores ambientais
Indução ou inibição enzimática por alimentos e fatores do meio ambiente e hábitos de vida Indução enzimática: alimentos grelhados com carvão, cafeína, fumantes, exposição à pesticidas Inibição enzimática: suco de toranja, chá verde, ginseng

24 Interação Droga-Alimento – Metabolismo de nutrientes
Uma droga pode o metabolismo de um nutriente Ou causar antagonismo vitamínico: bloquear a conversão em forma ativa Ex: - fenobarbital e fenitoína (anticonvulsivantes): induz enzimas hepáticas e o metabolismo de vit. D, vit. K e ácido fólico - carbamazepina: o metabolismo de biotina, vit D e ác. Fólico - isoniazida (TB): bloqueia conversão de piridoxina (vit B6) em sua forma ativa - hidralazina, penicilamina, levodopa, ciclosserina: antagonistas de piridoxina - metotrexato, pirimetamina: antagonista do ác. fólico