Liofilização Física Industrial Discentes: Juliana Oliveira, Stanley Miller, Vinicius Mascarenhas, Vivian Pinheiro Yuri Monção Docente: Wilsione Carneiro.

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1 Liofilização Física Industrial Discentes: Juliana Oliveira, Stanley Miller, Vinicius Mascarenhas, Vivian Pinheiro Yuri Monção Docente: Wilsione Carneiro Curso de Farmácia 1

2 Definição Liofilização, Criossecagem, Criodesidratação ou “Freeze- drying”: operação unitária; retirada da água do produto; sem submetê-lo a altas temperaturas: como ocorre nos processos de desidratação. A água do material a ser liofilizado: ◦previamente congelada; ◦passa do estado sólido; ◦diretamente para o estado gasoso (sublimação). 2

3  O fundamento físico: se dá pela coexistência dos três estados da água: ○ Sólido: ○ Líquido: ○ Gasoso: em determinadas condições de pressão e temperatura. No ponto triplo da água: ◦ocorre a passagem direta:  do estado sólido para o gasoso; ◦sem passar pelo líquido:  ou seja, por sublimação. Liofilização 3

4 Diagrama de fases da água Permite: avaliar o estado físico; de uma amostra de água: ◦em função da T e P;  a que está submetida. prever como pressão e/ou temperatura; devem ser alteradas: ◦a fim de provocar mudanças de estado físico da água. A liofilização ocorre: quando a temperatura e a pressão parcial do vapor da água forem inferiores às do ponto triplo da água (4,58 mmHg à temperatura de 0,01 ºC, para a água pura). 4

5  Sublimação:  realizada com a combinação de pressão e temperatura adequadas.  O processo é rápido;  Causa poucas alterações:  sensorial e nutricional aos produtos;  devido, também, às baixas temperaturas requerida.  Se conservam:  Forma;  Cor;  Tamanho;  Consistência.  A estrutura porosa das células resultantes no produto final permite reabsorver rapidamente a água (FDFLA, 2011).  LIÓFILO: amigo do solvente fácil reidratação Processo de Liofilização 5

6  A liofilização empresta aos produtos:  características muito desejáveis:  aos medicamentos:  solubilidade, estabilidade e integridade.  A principal limitação:  é a econômica,  é mais caro dentre os processos de desidratação (CAMARGO, 2011). Processo de Liofilização 6

7 APLICAÇÕES DA LIOFILIZAÇÃO Desidratação de produtos termossensíveis: ◦Antibióticos; ◦Vitaminas; ◦Enzimas. Culturas microbianas usadas em fermentações industriais: Plasma sanguíneo, soro, soluções de hormônios; Produtos farmacêuticos biologicamente complexos: ◦vacinas, soros e antídotos. Microrganismos simples que são conservados a temperatura ambiente: ◦bactérias, leveduras, vírus. 7

8 Produtos Liofilizados - alimentos - alimentos, onde propriedades organolépticas são importantes - animais inteiros para coleções de museus -antibióticos - antitoxinas -anticorpos - enzimas - fármacos - frações de sangue - fungos - hormônios - leveduras - meios de cultivo - suspensões virais e bacterianas - tecidos (ossos e pele) para transplantes - vacinas - vitaminas 8

9 Vantagens da Liofilização Baixa temperatura empregada: ◦Evita alterações químicas:  de substâncias sensíveis ao calor (termolábeis). ◦Inibem o crescimento de microorganismos; ◦Reações enzimáticas:  produtos de melhor qualidade. Perda de componentes voláteis: ◦é reduzida a um mínimo. 9

10 Vantagens da Liofilização Os produtos liofilizados: ◦apresentam uma estrutura porosa:  que facilita a dissolução e reidratação.  Minimização do peso; Conservação de medicamentos termossensíveis: ◦Não necessita da “cadeia do frio”. 10

11 ◦Recomendada:  quando não é aconselhável o armazenamento em refrigeração ou congelamento do medicamento. Reduz as modificações indesejáveis: ◦que podem ocorrer com a desidratação convencional, como:  contração pronunciada de produtos sólidos;  migração de sólidos solúveis para a superfície durante a secagem;  desnaturação de proteínas;  formação de camadas duras e impermeáveis na superfície (“case hardening”)  dificuldade de reidratação posterior;  perda de compostos voláteis. Vantagens da Liofilização 11

12 Desvantagens Econômica: ◦O processo é mais lento que a desidratação convencional; tempo requerido pelo processo, muitas vezes 48 horas. ◦Mais caro (5-10 vezes mais dispendioso); elevado custo do equipamento: câmaras, compressores, sistemas de vácuos, dentre outros (WEYNE, 2009). O investimento inicial é maior. Exige maior cuidado com a embalagem: ◦impermeabilidade ao O 2 a ao vapor d’água:  deve-se usar vácuo ou gás inerte. 12

13 Liofilização de medicamentos  Técnica que desempenha grande importância:  na tecnologia de medicamentos.  Permite obter produtos:  mais estáveis;  e que conservam por um período maior de tempo: “shelf life” (vida-de prateleira)  características indispensáveis a um fármaco.  Processo bastante utilizado:  obtenção de medicamentos de uso parenteral.  Tem um valor elevado:  quando se trata de tecnologia farmacêutica (WEYNE, 2009). 13

14  Após a liofilização do produto :  o teor de umidade residual muito baixo.  O processo conduzido a temperaturas bem mais baixas do que as exigidas pelos processos comuns de secagem:  evitando os problemas que podem ser ocasionados pelas altas temperaturas.  A degradação por oxidação é reduzida:  pois a liofilização processa-se sob vácuo.  O produto liofilizado:  reconstitui-se muito rapidamente quando em contato com o solvente. Liofilização de medicamentos 14

15 Etapas da Liofilização  CONGELAMENTO:  o produto é completamente congelado:  em temperatura adequada para cristalizar o produto líquido.  SECAGEM PRIMÁRIA (sublimação):  remoção da água com manutenção do produto no estado congelado:  A temperatura do produto depende da pressão do sistema.  SECAGEM SECUNDÁRIA (dessorção):  a temperatura aproxima-se da temperatura da câmara (prateleira):  e não depende da pressão. Estas etapas envolvem: - transferência de calor - transferência de massa 15

16 16 Etapas da Liofilização

17 Fluxograma Remoção da água pela manutenção do produto no estado congelado. Nesta fase a temperatura do produto depende da pressão do sistema O produto é completamente congelado em temperatura adequada para cristalizar o produto líquido A temperatura aproxima-se da temperatura da câmara (prateleira), e não depende da pressão 17

18 PREPARO DO MEDICAMENTO Excipientes utilizados em liofilização Excipientes: ◦substâncias farmacologicamente inertes; ◦adicionados aos produtos a liofilizar: Finalidades principais: ◦Dar forma ao liofilizado:  ou seja facilitar a formação da matriz. ◦ Matriz é a massa seca porosa, resultante do processo de liofilização do produto.  São usados: ◦ polissacarídeos, tais como o manitol e a lactose. ◦Isotonizar o produto: ◦Em medicamentos injetáveis são utilizados:  sais inorgânicos, como: ◦ cloreto de sódio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, etc. 18

19 Liofilizador  Os aparelhos de liofilização consistem basicamente de:  uma câmara de secagem:  onde é colocado o material, e que deve ser resistente ao vácuo;  um condensador:  leito refrigerante  bomba de vácuo;  sistema de vácuo para fechamento dos frascos. 19

20 Funcionamento do liofilizador 20

21 Transferência de calor e de massa Os perfis de temperatura e umidade no produto: ◦durante a liofilização:  dependem dos coeficientes de transferência de calor e de massa. Quando ocorre a sublimação: ◦o vapor de água é conduzido até à superfície: ◦por um mecanismo de transferência de massa:  que depende da estrutura do produto desidratado. 21

22 O vapor de água é transferido desde a frente de sublimação, através do produto seco, até à superfície e retirado através do vácuo. 22

23 Sistemas de Aquecimento Condução: placas aquecidas Radiação: Ambos (condução e radiação) Microondas Infravermelho. 23

24 Condições de vácuo O vácuo em um liofilizador é essencial porque: ◦A sublimação só ocorre abaixo do ponto triplo da água. ◦O vapor formado durante a sublimação de gelo não deve saturar a atmosfera da câmara de secagem o que dificultaria a sublimação do gelo restante. ◦A velocidade de sublimação depende da pressão de operação. ◦O sistema produtor de vácuo pode ser constituído:  – por bombas mecânicas ou;  – por ejetores de vapor de vários estágios. ◦As bombas de vácuo devem:  – promover vácuo em tempo relativamente curto para evitar a fusão do produto congelado.  – manter a pressão constante em presença de vapor. A pressão a ser atingida: ◦geralmente varia de 0,05 mmHg a 2 mmHg. 24

25 Para remoção de vapor de água Condensadores; Dessecadores; Bombas. CONDENSADOR: A função: ◦fornecer uma superfície com temperaturas muito baixas para condensar o vapor de água que é retirada do produto. O condensador consiste de: ◦placas refrigeradas; ◦tubulações; ◦e aletas para direcionar o vapor de água;  de modo que o vapor possa se acumular uniformemente sobre as placas do condensador  o vapor de água sublimado é liquefeito pelo contato com uma superfície fria com temperatura inferior à temperatura de condensação. 25

26 Liofilizadores de bancada 26

27 Liofilizador industrial Liofilizadores industriais 27

28 Sistemas modernos usam linhas automatizadas para levar o produto da linha de produção ao liofilizador 28

29 Congelamento  A água pura congela a 0°C:  Se contiver sais dissolvidos, pode ocorrer uma redução na sua temperatura de congelamento (WEYNE, 2009).  Geralmente trabalha-se com temperaturas bem baixo do ponto triplo:  é necessário que atinja a temperatura eutética do produto a liofilizar,  ou seja, a temperatura em que ocorre o congelamento total da solução. 29

30 Congelamento  Influencia: - qualidade do produto - tempo para secá-lo.  Depende de: - velocidade de abaixamento de temperatura; - temperatura mínima que pode ser atingida.  Velocidade de resfriamento determina: - consistência, estrutura, cor do produto; - retenção de aroma. 30

31 Influência da velocidade de congelamento  Velocidade lenta: - poucos núcleos de cristais são formados; - crescem lentamente e tornam-se grandes. - É formado um número pequeno de grandes cristais de gelo;  Velocidade alta: - É formado um número muito grande de pequenos cristais de gelo; - Cristais pequenos não deformam as células as células são fixadas em sua forma original. 31

32 Influência da velocidade de congelamento Congelamento lento Congelamento rápido 32

33 Influência da velocidade de congelamento sobre a sublimação  Congelamento lento:  As partículas sólidas entre os cristais de gelo são maiores:  Em consequência:  poucas substâncias aromáticas podem escapar durante a secagem. ↓ maior retenção de aroma.  Grandes cristais de gelo:  mais favoráveis ao processo de sublimação:  pois o vapor de água pode escapar mais livremente.  Porém cristais de tamanho muito grandes:  danificam as células, alterando a estrutura. 33

34  Congelamento lento:  provoca gradiente de concentração entre o interior da célula e a solução extracelular:  difusão gradual de água intracelular.  Para evitar difusão: congelamento rápido.  Congelamento rápido mantém melhor a estrutura, porém o tempo de secagem é maior devido : - à pequena capilaridade; - maior resistência à difusão. A velocidade ótima de congelamento deve ser experimentalmente determinada e depende: - tipo de produto; - processo de sublimação empregado; - em geral recomenda-se 0,5 a 3,0 cm/h. 34 Influência da velocidade de congelamento sobre a sublimação

35 Métodos de congelamento usados  Leito fluidizado:  corrente de ar frio.  Tambor rotativo resfriado com salmoura ou refrigerante  breezing drum.  Congelamento em esteira refrigerada com salmoura:  freezing belt.  Congelamento em esteira fluidizada;  Congelamento criogênico (CO 2 (- 80 o C), N 2 liquido (- 196 o C) Ou seja: - congeladores a ar. - congeladores por contato indireto. - congeladores por imersão. 35

36 Congelamento por Ar Freezer em Espiral Métodos de congelamento usados Congelador de Superfície raspada- Líquidos Congelamento em frascos Túnel de congelamento 36

37 Secagem primária Sublimação Sublimação de toda a água congelada do produto: ◦seguida da condensação dos vapores liberados A velocidade da secagem primária: ◦é proporcional à diferença entre as pressões parciais de vapor de água do gelo e do condensador:  ou seja, pressão parcial no produto e no condensador. Esta diferença de pressão depende: ◦da diferença de temperatura entre o produto ainda congelado e o condensador. 37

38 Como as diferenças de pressão de vapor são muito baixas: ◦a velocidade de liofilização é sempre pequena. A resistência a transferência de vapor aumenta, enquanto a velocidade de secagem diminui: ◦quando se aumenta a pressão na câmara de liofilização. A velocidade de secagem é cerca 1,5 kg de água/m 2 h: ◦velocidade de deslocamento da frente de sublimação de 2 a 3 cm em 10 h. A duração da secagem: ◦é aproximadamente proporcional ao quadrado da espessura do produto Secagem primária Sublimação 38

39 Desidratação Primária O aquecimento é feito com placas aquecedoras: ◦que apresentam temperatura inicial elevada. À medida que o gelo sublima,: ◦a temperatura da superfície do produto começa a aumentar ◦enquanto o interior permanece congelado e frio. Com o transcorrer da sublimação efetua-se uma diminuição progressiva da temperatura das placas: ◦para evitar que a superfície seca do produto se queime. 39

40 Ao final da secagem primária não existe mais gelo ◦portanto, não existe perigo de fusão se a temperatura aumenta. A temperatura do produto "seco" aumenta espontaneamente: ◦porque o calor de sublimação não é retirado. O aumento de temperatura: ◦é indispensável para que a umidade residual correspondente à água fortemente ligada seja liberada (desabsorvida)  e possa ser evaporada. O produto é mantido entre 20-70°C: ◦sempre sob vácuo, durante 2 a 6 h. É conveniente que o teor de água do produto atinja 2 a 8%: ◦teor que assegura a estabilidade máxima durante o armazenamento. Secagem secundária ou Dessorção Remoção da água ligada residual Remoção da água ligada residual 40

41 Finalização da liofilização Quando a maior parte do gelo tiver sido sublimada: ◦deve-se aquecer o material progressivamente ◦até a temperatura ambiente; ◦interromper o vácuo; ◦restabelecer a pressão normal do interior do aparelho:  introduzindo-se um gás inerte seco e esterilizado (CO 2 ou N 2 ). 41

42 Referências TORRES, et al. Liofilização. Revista Científica da União das Faculdades do Grandes Lagos. EBLSA. Aplicação de produtos liofilizados na indústria. Disponível em:. MARTINS et al. Liofilização como alternativa para conservação do leite humano. J Health Sci Inst. v. 29, n. 2, p. 119-22, 2011. www.cescage.com.br/ead/modulos.php?id_m=59 http://littlebabsi.wordpress.com/2011/03/01/liofilizao-introduo/ http://accaciamessano.com.br/wp-content/uploads/downloads/ 2011/07/LIOFILIZA%C3%87%C3%83O-2010-Modo-de- Compatibilidade.pdf http://anselmo.quimica.ufg.br/uploads/56/original_FQSol_Aula_L iofilizacao.pdf 42