FARMACOS ANTIDEPRESSIVOS. ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (ADT) Os antidepressivos tricíclicos podem ser classificados de acordo com a substituição na cadeia.

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1 FARMACOS ANTIDEPRESSIVOS

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3 ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (ADT) Os antidepressivos tricíclicos podem ser classificados de acordo com a substituição na cadeia lateral. Os tricíclicos terciários e os secundários recebem essas denominações pelo fato de serem aminas terciárias ou secundárias.

4 SELETIVIDADE Mecanismos de ação. Os antidepressivos tricíclicos inibem a recaptação de neurotransmissores, Principalmente noradrenalina (Nad) e serotonina (5-HT) e, em menor proporção, dopamina (DA). As aminas terciárias são inibidores mais potentes da recaptação de serotonina (p. ex. clomipramina), enquanto que as secundárias atuam principalmente sobre a recaptação de noradrenalina (p. ex. desipramina, nortriptilina).

5 latência de duas a três semanas após o início do tratamento; tratamento crônico com os tricíclicos produz subsensibilidade nos receptores beta-adrenérgicos e serotoninérgicos 5-HT2 e 5-HT1A, nos alfa2- adrenérgicos e dopaminérgicos (D2). Outras alterações de neuroplasticidade em resposta o uso crônico dos antidepressivos tricíclicos incluem alterações na sensibilidade de receptores muscarínicos, diminuição de receptores GABAB e possivelmente N-metil-D- aspartato (NMDA).

6 Outras alterações ocorrem ao nível intracelular (pós-receptores) e incluem aumento na produção de AMPc, alterações nas atividades de proteínas- quinases em algumas células etc. Os fatores de transcrição que regulam a expressão gênica neuronal (p. ex. CREB – cAMP response element binding protein) são também afetados, assim como os fatores neurotróficos.

7 INESPECIFICIDADE DOS ADTS Os antidepressivos tricíclicos bloqueiam receptores beta-adrenérgicos, histaminérgicos, colinérgicos muscarínicos, serotoninérgicos e dopaminérgicos, o que, na maioria dos casos está associado aos efeitos adversos desses fármacos. Apenas o bloqueio do receptor 5-HT1 parece contribuir para o efeito terapêutico.

8 Alterações adicionais incluem a normalização da liberação de glicocorticoides e a sensibilidade de receptores de GLICOCORTICOIDES, como também mudanças na produção de prostaglandinas e citocinas.

9 EFEITOS ADVERSOS E TOXICIDADE. Portadores de glaucoma e retenção urinária devem-se evitar compostos que possuam elevada incidência de efeitos anticolinérgicos; De suas propriedades anticolinérgicas podem resultar efeitos como boca seca, visão turva, exacerbação de glaucoma, alterações cardiovasculares, constipação, retenção urinária e disfunção sexual (redução da libido, inibição ejaculatória e inibição do orgasmo). O bloqueio dos receptores adrenérgicos está relacionado com hipotensão postural, taquicardia reflexa, tontura, vertigens, disfunção erétil e ejaculatória.

10 Por seus efeitos adversos, os ADT estão contraindicados em pacientes com glaucoma de ângulo fechado e cardiopatas com bloqueios de ramo esquerdo, bloqueio AV total, alterações na condução intracardíaca e infarto agudo do miocárdio. Entre as contraindicações absolutas encontram-se o glaucoma de ângulo fechado, a hipertrofia prostática e certas patologias cardíacas, como insuficiência cardíaca descompensada.

11 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Antidepressivos ISRS (fluoxetina), antipsicóticos, psicoestimulantes, certos esteroides, incluindo os contraceptivos orais e anti-histamínicos reduzem o metabolismo dos tricíclicos e consequentemente potencializam seu efeito, quando administrados em conjunto. Os antidepressivos tricíclicos potencializam os efeitos de fármacos anticolinérgicos, depressores centrais (hipnóticos, álcool, anestésicos gerais), fármacos simpatomiméticos vasopressores e anticoagulantes orais. Além disso, eles revertem os efeitos anti-hipertensivos da guanetidina, alfa- metildopa e clonidina, podendo até mesmo elevar a pressão a nível perigoso.

12 Na combinação de tricíclicos com inibidores da recaptação de 5-HT, as concentrações plasmáticas de tricíclicos podem aumentar até niveis tóxicos, pela competição pelo metabolismo dos fármacos.

13 CICLO DA DEPENDÊNCIA administração contínua dos tricíclicos produz tolerância aos efeitos anticolinérgicos. Entretanto, para os efeitos antidepressivos, ela parece não ocorrer, mesmo após a utilização desses fármacos por um longo período de tempo. Após tratamento prolongado, alguns pacientes podem apresentar sintomas nas primeiras 48 horas, após interrupção abrupta de ADT, que podem estar relacionados a um efeito rebote de hiperatividade colinérgica. Ocorrem sintomas de mal-estar geral, náuseas, vômitos, diarreia, ansiedade, irritabilidade, insônia etc. Recomenda-se a diminuição gradativa da medicação ao longo de algumas semanas para evitar a ocorrência de tais sintomas

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16 INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA (ISRS) Os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina, que inibem seletivamente a recaptação de 5-HT – SEROTONINA. citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina. Esse grupo surgiu da pesquisa racional para encontrar fármacos tão eficazes quanto os ADT, porém com menos efeitos adversos e melhor perfil de segurança

17 MECANISMO DE AÇÃO Os ISRS possuem ação seletiva bloqueando a recaptação de serotonina nos receptores 5-HT1, 5-HT2 e 5-HT3, aumentando a concentração de serotonina na fenda sináptica. Os ISRS inibem seletivamente a recaptação de serotonina, potencializando a neurotransmissão serotonérgica. A potência da inibição de recaptação da serotonina varia entre os compostos, bem como a seletividade por noradrenalina e dopamina. Por exemplo, a potência relativa da sertralina em inibir a recaptação de dopamina a diferencia farmacologicamente dos outros ISRS.

18 No tratamento agudo com ISRS, os autorreceptores inibitórios 5-HT1A, localizados nos corpos celulares dos neurônios serotonérgicos nos núcleos da rafe, estão expostos a uma concentração mais alta de 5-HT em função do bloqueio de receptação. Em consequência, há diminuição no disparo neuronal e na liberação de 5-HT. Já no tratamento prolongado, ocorre dessensibilização desses receptores, levando a um aumento na liberação de 5-HT, que se correlaciona temporalmente com a melhora clínica. pesquisas, inconclusivas, envolvendo a combinação de ISRS com antagonistas do receptor 5-HT1A, como o pindolol, na tentativa de reduzir a latência de ação Além disso, a diminuição da sensibilidade de receptores pós-sinápticos 5-HT2A também pode contribuir para o efeito antidepressivo Tambem causa aumento do ampC como os ADT.

19 EFEITOS ADVERSOS Os ISRS apresentam perfil mais tolerável de efeitos adversos devido a seletividade. Os efeitos adversos mais comuns dos ISRS são ganho de peso corpóreo, náuseas, vômitos, cefaleia, agitação, ansiedade, alterações do sono, tremores, reações dermatológicas, efeitos extrapiramidais e disfunções sexuais (retardo de ejaculação em homens e anorgasmia em mulheres). os efeitos anticolinérgicos da paroxetina podem levar a maior incidência de obstipação intestinal e de disfunções sexuais; a fluoxetina parece estar mais associada a agitação, insônia, ansiedade e ciclagem para a mania; a paroxetina e o citalopram foram associados a ganho de peso corpóreo, enquanto a fluoxetina e a sertralina com inibição do apetite e perda de peso

20 Efeitos adversos como diarreia, vômitos, dispepsia e náusea, sendo essa o mais frequente (20% a 30% ). Esses efeitos são provocados pela ação estimulante desses fármacos nos receptores 5-HT3. Agitação, pânico, insônia e disfunções sexuais são promovidos pela ação desses antidepressivos nos receptores 5-HT2. os ISRS apresentam, ao contrário dos ADT, baixo risco de toxicidade. São relativamente seguros em pacientes com forte potencial para uso excessivo de substâncias (ideação suicida).

21 AUMENTO DE PESO PELO USO CRÔNICO DE ANTIDEPRESSIVOS ENTRE PACIENTES INSTITUCIONALIZADOS EM UMA CLÍNICA PSIQUIÁTRICA DE PORTO ALEGRE, RS Alguns autores atribuem o aumento de peso como uma consequência da remissão dos sintomas depressivos pelo tratamento com antidepressivos. Porém esse aumento do apetite não é observado entre os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da serotonina, indicando que a remissão dos sintomas parece não ser responsável pelo aumento de peso. De fato, sabe-se, que a serotonina tem um papel regulador do apetite, influenciando inclusive na escolha dos principais componentes da dieta. Concentrações elevadas de serotonina nos núcleos hipotalâmicos causam redução do apetite, aumentando a preferência por alimentos protéicos. Baixas concentrações, ao contrário, aumentam o apetite e estimulam o consumo de carboidratos

22 Ganho de peso devido a ação anticolinérgica, Os intestinos ficam paralisados - tanto que são usados medicamentosamente como antidiarréicos - e a bexiga fica "preguiçosa" ou há retenção de urina. Aumenta a absorção dos alimentos.

23 CICLO DA DEPENDÊNCIA Os sintomas que aparecem na retirada abrupta do ISRS ocorrem com menor frequência do que com os tricíclicos. O aparecimento dos sintomas é relacionado ao perfil farmacocinético, sendo mais precoce com os de meia-vida mais curta, como a paroxetina e fluvoxamina e mais tardio com a fluoxetina.

24 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS. Essas interações incluem potenciação de fármacos metabolizados pelas isoenzimas CYP1A2 (p. ex. cafeína, beta-bloqueadores, tricíclicos); CYP2C19 (barbitúricos, fenitoína e imipramina) e CYP3A3/4 (benzodiazepínicos, carbamazepina e muitos antidepressivos) entre outros. A seletividade de ação dos ISRS aumenta o risco de interação com outras substâncias que afetem a transmissão serotonérgica, levando ao aparecimento de sintomas descritos como síndrome serotonérgica, alterações cognitivas e comportamentais (confusão, hipomania, agitação), do sistema nervoso autônomo (diarreia, febre, diaforese, efeitos na pressão arterial, náuseas e vômitos) e neuromusculares (mioclonias, hiper-reflexia, incoordenação e tremores)

25 O uso concomitante de ISRS e IMAO pode desencadear a síndrome serotoninérgica, que é uma hiperestimulação do sistema serotoninérgico caracterizada por: confusão mental, excitação, sudorese, mioclonias, tremores, incoordenação motora e hipertermia.

26 INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE NORADRENALINA (ISRN ) A reboxetina apresenta atividade seletiva sobre a recaptação de noradrenalina e possui também atividade antagonista alfa 2-adrenérgica. Não possui efeitos significativos sobre receptores muscarínicos, histamínicos e alfa 1-adrenérgicos. a reboxetina não afetou o metabolismo dos hormônios sexuais. Vale ressaltar que o uso concomitante da reboxetina e outros antidepressivos e o lítio não foi avaliado durante os estudos clínicos.

27 INIBIDOR DE RECAPTAÇÃO DE NORADRENALINA E DOPAMINA (IRND) A bupropiona é o primeiro antidepressivo da classe das aminocetonas quimicamente não relacionado aos tricíclicos, tetracíclicos, ISRS, IMAO e outros. A bupropiona é um inibidor da recaptação de noradrenalina e dopamina. Produz infrarregulação dos receptores beta-adrenérgicos e essensibilização da NE adenilciclase. Não altera as taxas de transmissão serotoninérgica no feixe dorsal, nem atua nos receptores muscarínicos, histaminérgicos, alfa- adrenérgicos ou dopaminérgicos do tipo 02. Os anticonvulsivantes induzem o metabolismo da bupropiona, reduzindo os níveis da mesma. Há relatos de que o uso concomitante de levodopa e bupropiona aumenta a ocorrência de tremores.

28 EFEITOS ADVERSOS E TOXICIDADE A bupropiona é uma substância bem tolerada e apresenta como efeitos adversos: SNC (2,2%): agitação, insônia, cefaleia, vertigens, tremores, alucinose e convulsões (0,1-0,4% ); trato gastrointestinal (I%): constipação, náusea e perda de apetite; pele (2,6% ): exantema, urticária e prurido.