Desenvolvimento de formulações  Mercado da Indústria Farmacêutica Nacional - Transformação:  Fundamental para a sustentação da empresa - Inovação  Genéricos;

Apresentação em tema: "Desenvolvimento de formulações  Mercado da Indústria Farmacêutica Nacional - Transformação:  Fundamental para a sustentação da empresa - Inovação  Genéricos;"— Transcrição da apresentação:

1 Desenvolvimento de formulações  Mercado da Indústria Farmacêutica Nacional - Transformação:  Fundamental para a sustentação da empresa - Inovação  Genéricos;  Fitoterápicos -Acheflan;  Cosmecêuticos;  Bioprodutos. Investimentos modestos até o ano 2000. Orientação de qualidade; Velocidade de registro; Desenvolvimento Galênico; Reconhecer a necessidade de mudança.

2 Desenvolvimento de formulações  “ Novas” Formulações;  Ajuste de processo e produto;  Validação de processos;  Auxilio ou execução de estudos de estabilidade e assuntos regulatórios. Novas Formulações:  A robustez da formulação denota qualidade;  Para cada categoria de produto deve se observar uma legislação específica referente ao seu registro na ANVISA;  O desenvolvimento racional do produto evita retrabalhos e aumenta rendimentos;  O mercado ou a a Própria ANVISA pode determinar novas mudanças.

3 Desenvolvimento de formulações Estudos de pré-formulação (pertinência – captopril) : Idealizar as formulações; Identidade do ativo e excipientes; Estudos de compatibilidade; Estabilidade em stress; Avaliação das técnicas de análise e ROs; Características da molécula; Características da partícula; Características do Bulk. 2-Estudos de funcionalidade; 3-Qualificação de fornecedores; 4-Desenvolvimento propriamente dito (lote piloto 2999/06) e validação. 10% do lote original !!! Peticionamento eletrônico? Item 1.4 ??

4 Desenvolvimento de formulações

5 Cada Tipo de Formulação possui sua peculiaridade: Líquidos orais ; Líquidos estéreis; Sólidos orais; Semi-sólidos. Soluções orais; Uso externo; Injetáveis; Dispersões; Emulsões. Desafios /problemas mais usuais:  Solubilidade/Estabilidade;  Contaminação microbiológica;  Produtividade.

6 Tecnologia de formulações Desenvolvimento: Escolha da matéria-prima; Propriedades organolépticas; Manutenção da Solubilidade; Garantia da Estabilidade; Produtividade- espuma -envase Matérias-primas: qualidade baixa pode determinar o insucesso do produto:  Vitamina C;  Norfloxacina e dexametasona fosfato;  Metabissulfito;  Clorexidina;  Hidróxido de magnésio;  PEG na paracetamol gotas.

7 Tecnologia de formulações Principais veículos – importância da escolha: Sorbitol, maltitol, isomalte, Maltodextrina 64-70% - edulitos; Xarope simples; Xarope + sorbitol edulcorado; Açúcar líquido; Glicerina e propilenoglicol; PEGs; Amido gelatinizado (pode se usar dissolvido – preparação de pasta); Açúcar líquido 62% (certificação BPF).

8 Tecnologia de formulações No caso de problemas: de precipitação: Avaliar o uso de tensoativos e co-solventes. Propilenoglicol e glicerina. Tween 20 em nimesulida (emulsão x suspensão); Propilenoglicol (15%) ou uso de 2-soluphor em injetáveis; PEG a 40% Propileno e glicerina 10% em acetaminofem; Uso de plasdone. Útil ? Já é muito viscoso. Efeito da matéria-prima na solubilidade- oxitetraciclina di-hidrato e cloridrato; vitamina C grau infusão, nipagim e metabissulfito de sódio. Cuidado; estabilidade acelerada pode gerar resultado falso; Cloranfenicol.......................................... 0,55 Kg Ácido Bórico............................................ 1,50 Kg Borato de sódio.......................................0,400 Kg Propilenoglicol..........................................20,00 L Cloreto de benzalcônio.............................0,02Kg WFI....qsp.....................................................100 L

9 Tecnologia de formulações Excipientes mais comuns: Nipagim, nipazol, benzoato, cloro, sorbato de potássio, metabissulfito de sódio, BHT, BHA, EDTA, citratos, fumaratos, suspensores, tensoativos, co-solventes, álcool benzílico, fosfatos, acetatos, boratos entre outros. Em geral incompatível com fosfatos como a clorexidina

10 Tecnologia de formulações  Oxidação do ativo: Shampoo de Cetoconazol: Cetoconazol.............................................. 2,0 g BHT....................................................... 0,05 g Etanol.................................................... 5,00 g Texapon.................................................... 25 g Comperlan KD....................................... 3,0 g Cloreto de sódio....................................... 0,8 g Nipagim................................................ 0,12 g Água purificada..................................... 100 g Solúvel em pH 4,5 ácido; também oxida em fase sólida. Problemas usuais de estabilidade:  Adrenalina; e Quinosol – oxidação/quinona ;  Vitamina B1 e metabissulfito de sódio 70% - ;  Eritromicina – pH ideal: 7.0 a 7.5; Hidrólise ácida; sensível à metais;  Dipirona; amoxicilina;  Vitamina C e paracetamol;  Sulfato ferroso e Vitamina C.  Água oxigenada e peróxido de carbaminda

11 Tecnologia de formulações Hidróxido de Alumínio Suspensão ; Caking e Contaminação – separação (hidróxido de magnésio puro – diâmetro médio muito reduzido) Gel de hidróxido de alumínio a 4.8%. d = 1.065 g/mL..................4.1875 Kg Magma de Magnésia.......................71.325Kg Benzoato de sódio.............................22.50Kg Ácido benzóico....................................2.50Kg Glicerina USP................................156.15Kg Sacarina sódica..................................0.50Kg Essência de hortelã..........................0.180Kg Oxitezaina base micronizada..........10.00Kg Etanol...............................................5.00Kg Sorbitol a 70%................................64.50Kg NH4OH / NaOCl.............................40 ppm Monocloramina = 40 ppm de cloro Conservante: ajustar teor no granel/ hipoclorito

12 Tecnologia de formulações Formulações sólidas orais Um dos primeiros passos a ser seguido quando do desenvolvimento de uma formulação sólida oral consiste na avaliação das características do ativo, consideradas detalhadamente nos seus estudos de pré formulação. Preparação do DMF Perguntas a responder: Impacto na dissolução; Compactabilidade e fluxo; Biodisponibilidade. Alterações pós registro Solubilidade ; digoxina e aciclovir; Processo; paracetamol Compactabilidade; vitamina C; Biodisponibilidade – Nimesulida/cetoconazol (classe II). Como as propriedades dos ativos respondem estas perguntas???

13 Tecnologia de formulações Caracterização da matéria-prima; Cristalinidade e polimorfismo; Higroscopia; Densidade real e aparente; Fluxo e características dos pós (geometria/diâmetro); Solubilidade e dissolução; Estabilidade. Resultado: Drug Master File ! Robustez x Validação Formulação Robusta: Insensível a variações: Processo; Equipamentos; Matérias-primas; Operadores. Maior robustez, mais evidente a validação da formulação.

14 Tecnologia de formulações Uso de pré-mix de vitamina C (celulose/estearato de magnéiso) AAs (idem) e Acetaminofem (10% PVP ) x preparação interna Polimorfismo: Propriedade de substâncias orgânicas de cristalizar em diferentes formas; influencia na dissolução, compressão e fluxo de um pó. Deve se considerar a melhor alternativa de trabalho:  Material Cristalino;  Material amorfo;  Material anidro;  Material hidratado. Determinar caso a caso !!!!

15 Tecnologia de formulações  Ampicilina: 90% dissolvida (60 min) – anidra. 60% dissolvida –tri-hidrato;  Ampicilina: 2,1  g/mL em 2h – anidra. 1,08  g/mL em 2h - tri-hidrato.  Novobiocina: Amorfo x Cristalina. Mesmo menos solúvel, pode se alcançar a biodisponibilidade adequada; maior hidratação, maior reprodutibilidade. Tipos de polimorfos: Simples, hexagonal, centrado, triclínico, bipiramidal etc.... Polimorfo se refere ao cristal, não ao seu Habito. Polimorfos da clorpropamida: A – 14 moles em 20 min; B- 10 moles em 20 min; C- 6 moles em 20 min; Influencia diretamente a cinética de liberação, crítico em fármacos classe II

16 Tecnologia de formulações O maior problema que se pode associar a este fenômeno se relaciona a fármacos pouco solúveis. Deve se considerar a classificação biofarmacêutica proposta no anexo da RDC 135 de maio de 2003 Classe I: Alta solubilidade (AS) e Alta permeabilidade (AP); Classe II: Baixa solubilidade (BS) e alta permeabilidade (AP): Classe III: Alta solubilidade (AS) e Baixa permeabilidade (BP); Classe IV: Baixa solubilidade (BS) e Baixa permeabilidade (BP). Alta solubilidade: Maior dose do fármaco solúvel em 250 mL de tampão pH 1,0 e 8,0. Alta permeabilidade: Biodisponibilidade absoluta maior que 90% (estável no TGI). Cuidado com o efeito de ácido cítrico e Carbonato de cálcio no ensaio de dissolução em água; pode tornar o similar com dissolução maior que o referência em água o que não ocorre nos outros pH; efeito da base ou ácido.

17 Tecnologia de formulações Outro aparato descrito na USP

18 Tecnologia de formulações – excipientes e dissolução Desintegrantes:  Sódio amido glicolato; Kolidon CL; AcDiSol.  Eficácia, dureza, segregação. Aglutinantes:  Lactose - fornecedor.  Derivados de açúcares – higroscopia e dureza.  Mais indicado – PVP 2,5 a 5,0 % Aumento ou diminuição de dureza com o tempo- 24-48 h. Lubrificantes;  Aersosil x Tixosil. Manuseio e eficácia.  Resíduo de óxido de magnésio e alcalinidade. Estearato de magnésio

19 Tecnologia de formulações O que se visualiza é o Habito passível de ser modulado

20 Tecnologia de formulações Habitat cristalino de Lamivudina (polimorfismo)

21 Tecnologia de formulações Outro fator relevante e que influencia significativamente a formulação preparada seria a distribuição de tamanho do bulk. Esta ainda Influencia todos os fenômenos de mistura e conseqüentemente a segregação; influencia ainda na uniformidade do processo de Enchimento Volumétrico (Sólidos orais). Métodos de avaliação:  Counter: aglomeração em suspensão;  Nanosizer: laser – medida indireta e caro (suspensões);  Peneiras classificadoras (sólidos orais).

22 Tecnologia de formulações

23 Tipos de celulose e derivados: FMC corporation: Avicel: PH101- 50 micra/60 -200 mesh PH102- 100 micra/60-200 mesh PH105- 20 micra/400 mesh PH112- 50 micra/60-200 mesh PH200 – 180 micra/60-100 mesh Vivapur; Microcel – Blanver : Cellactose- Meegle

24 Tecnologia de formulações Densidade aparente: Se relaciona ao ar interpolado no granulado (bulK). Enquanto no caso da densidade real se avalia a partícula em Menor escala, na aparente se avalia grânulos Ou aglomerados formados.

25 Tecnologia de formulações Ainda se avalia: Higroscopia; Dissolução; Estabilidade; Compressibilidade. Materiais pré granulados ou compactados; paracetamol + PVP 10%, vitamina C + celulose + estearato e AAS na mesma composição; problemas de dissolução e complicações no reprocesso. Teor de umidade: 0.55% a 3,0% Metiformina – dureza aumenta com a compressão. Elevada higroscopia (sai de 8para 20 Kgf). Abaixo de 3,0% não comprime acima deste valor produz adesão aos punções. Matéria-prima com no máximo 0,3% de umidade. incrementa o processo de consolidação. Não gera resistência ao processo (deformação elástica) Fármacos problemáticos:  Atenolol – matéria-prima com no máximo 0,1 a 0,3 % de umidade;  Extratos secos vegetais;  Ácido ascórbico;  Ranitidina;

26 Tecnologia de formulações Cisaprida mono-hidrato.....................10.387 mg FlowLac 100........................................10.00mg VivaPur................................................10.00mg Kolidon Cl..............................................0.90mg Aerosil....................................................0.15mg Estearato de magnésio...........................0.30mg Polissorbato 20......................................0.15mg Diclofenaco de sódio............................50,00mg Lactose supertab................................. 56,60mg Avicel ph 102.......................................58.00mg AcDiSol.................................................5,00mg Aerosil...................................................1,70mg Estearato de magnésio..........................2.47mg

27 Tecnologia de formulações Paracetamol....................................500,0 mg FlowLac 100..................................100.00mg Avicel ph 101...................................150,0mg Aerosil................................................3,75mg Estearato de magnésio.......................7,50mg Explosol............................................22,0mg Alternativas: Granular com PVP K30 a 5,0 % p/v ou utilizar o paracetamol granulado com PVP 10%. Vitamina C: Qualidade da matéria-prima Dureza x coloração. Exigência de utilizar excipientes de qualidade muito elevada. Reduzir a velocidade da mesa para 500 RPM. Granulação em leito ou secagem em leito. Pré mix com celulose e estearato de magnésio. Roller compactation.

28 Tecnologia de formulações Problemas de oxidação:  Metil dopa: granular com etanol/agua 70:30 e manitol na fase interna. Adicionar metabissulfito e EDTA.2Na (0,5% cada) na água do líquido de Granulação PVP K25 3,0%. Ou 2,5% (com com a metiformina) Cuidados adicionais com a dissolução. Íntima dependência com a matéria-prima. Uso de silicatos e tensoativos.  Orfenadrina;cafeina;dipirona – prémix 5,0% ou mistura em leito; Os dois primeiros formam mistura eutética; granular em separado.  Cafeina e paracetamol; granular em separado.  Sulfato Ferroso;  Vitamina C ;  Efervescentes de AAS ; escurece e amolece. Quelato - magnésio do material de embalagem. Tipo de polieteileno e alumínio. Papel no filme de alumínio

29 Tecnologia de formulações Kraft > poliéster > Alumíno PVC > PVDC > ACLAR > Alu-Alu PET > PE > Vidro - estratégia de mercado Estudo de casos – sólidos orais: Ranitidina (HCl).................................33,5 Kg Celulose microcristalina......................14,0 Kg Lactose...............................................10,0 Kg PVP K30.............................................2,0 Kg Aerosil.................................................0,4 Kg Estearato de magnésio.......................0,3 Kg Explosol..............................................2,0Kg Secagem em leito 40 o C – granular com isopropanol ou etanol Comprimidos de 150 mg –20 000 comp. Revestir com metocel 1,20 Kg e PEG 6000 0,04 Kg em isopropanol Alternativas ? amarela; degrada e amolece.

30 Tecnologia de formulações Betametasona micronizada..........................0,33 Kg Dexclorfeniramida........................................2,40 Kg Amido de milho.............................................12,0 Kg Lactose.....................................................102,00 Kg Corante vermelho.........................................0,09 Kg Gelatina...................................................... 2,88 Kg PW.............................................................. 11,40 L Estearato de magnésio................................. 0,60 Kg Maleato de dexclorfeniramina em amido; Preparar solução corante gelatina ou PVP a 55 o C; Adcionar a betametasona dispersa na gelatina aos pós; Misturar por 15 min; Secar em leito a 40o C por 20 min.. Misturar com a lactose (advantose) ou fase externa Interação dexclorfeniramina com lactose. Reação de Maillard, estearato e insolubilidade da betametasona. Uso de PVP a 5,0%. Tanto para cápsula quanto para o comprimido. Segue mesma proposta.

31 Tecnologia de formulações Glibenclamida.............................................5,0 mg Manitol...................................................25,0 mg Lauril sulfato de sódio...............................0,6 mg Lactose super tab.....................................74,0 mg Aerosil........................................................0,6 mg Estearato de magnésio...............................1,2 mg AcDiSol.................................................... 3,6 mg PEG 8000.............................................. 10,0 mg Pantoprazol sódico..................................22,6 mg Avicel ph 101........................................131,0 mg Aerosil.......................................................1,0 mg Maltose...................................................30,0 mg PVP K30................................................10,0 mg Kolidon CL...............................................3,0 mg Estearato de magnésio............................. 2,0 mg

32 Tecnologia de formulações Exemplo 2: microgrânulos : 1- granular com dynasan 114 e diclofenaco 100 mg e 100 mg com CMC Na 0,2%; 2- secar em leito fluidizado a 55 o C;; 3- separar o pó maior que 200 micra; 4- levar à turbina; 5- água por 20 minutos; 6- aplicar o pó de 3; 6- secar na turbina; 7- revestir com eudragite RL e RS 30D; 8- completar com neutros para completar a cápsula. Teor dos grânulos e ajuste do revestimento pela cinética de dissolução. Matriz de óleo de mamona hidrogendao; HPMC ; Revestimento contendo fenilefrina e matriz com loratidina

33 Tecnologia de formulações Diclofenaco dietil amônio........................................1,16% Propilenoglicol.........................................................5,00% Chemiynol................................................................0,50% (Fenoxietanol, nipagim, nipazol, etil-parabeno e buti- parabeno) EDTA 2. Na............................................................0,10% Óleo mineral.............................................................1,50% Uniliquid (alcool de lanolina + óleo mineral).............1,5% (Viscosidade e absorção de água) Sepigel 305.................................................................5,5% (Poliacrilamida isoparafina C13-14, laureth-7) PW.........................................................................84,74% Bisnagas especiais para quinosol e sulfadiazina de prata; polietileno ou revestimento interno siliconado. Melhor formulação sempre é a mais barata !!!!