Bases genéticas do câncer

Apresentação em tema: "Bases genéticas do câncer"— Transcrição da apresentação:

1 Bases genéticas do câncer
Profa. Dra. Vanessa S. Silveira Departamento de Genética – FMRP-USP

2 Fatores genéticos Fatores epigenéticos Fatores ambientais
Câncer DOENÇA GENÉTICA Fatores genéticos Fatores epigenéticos Fatores ambientais

3 Fatores ambientais

4 Câncer BASE GENÉTICA Mutação: é toda modificação súbita e herdável no material genético de um organismo, que pode causar ou não uma modificação fenotípica.

5 As mutações podem ser Quanto ao nível celular de ocorrência:
Somáticas ou germinativas. Quanto a Herança: Dominantes ou recessivas Deletérias ou vantajosas: Espontâneas: ocorre naturalmente (erros na duplicação do DNA ou erros no reparo do DNA) Induzidas: exposição a agentes mutagênicos feitos pelo homem. (Radiação, luz UV)

6 Estímulo de crescimento Condensação da cromatina
O ciclo celular Estímulo de crescimento RNA e proteínas Condensação da cromatina Duplicação do DNA

7 LESÕES RETARDAM PROGRESSÃO DO CICLO CELULAR
Reparo do DNA Bloqueio do ciclo celular (Checkpoint) Danos DNA Apoptose Identifica lesão no DNA Proteína ATM Sinal p/ p53 → Ativar Genes Reparo DNA

8 Caminhos da célula durante a divisão celular

9 Câncer - Mutações Carcinógenos Ciclo celular Checkpoint
Diferenciação celular Senescência celular Metástase e Invasão Cancer-associated mutations, whether somatic or germline, whether point mutations or large deletions, alter key proteins and their functions in the human biosystem. A wide variety of mutations seems to be involved. Even mutations in noncoding regions, such as in promoters, enhancers, or negative regulatory regions, can result in under- or overexpression of proteins needed for normalcy. Other mutations may cause production of important checkpoint proteins to malfunction. Collectively, these mutations conspire to change a genome from normal to cancerous.

10 Ciclo celular GENES SUPRESSORES TUMORAIS ONCOGENES REPARO Centrômero
Anáfase Metáfase REPARO GENES SUPRESSORES TUMORAIS ONCOGENES Fuso mitótico Citocinese Mitose The cell cycle is a critical process that a cell undergoes in order to copy itself exactly. Most cancers have mutations in the signals that regulate the cellís cycle of growth and division. Normal cell division is required for the generation of new cells during development and for the replacement of old cells as they die. Most cells remain in interphase, the period between cell divisions, for at least 90 percent of the cell cycle. The first part of the interphase is called G1 (for first gap), followed by the S phase (for DNA synthesis), then G2 (for second gap). During G1, there is rapid growth and metabolic activity, including synthesis of RNA and proteins. Cell growth continues during the S phase, and DNA is replicated. In G2, the cell continues to grow and prepares for cell division. Cell division (mitosis) is referred to as the M phase. Cells that do not divide for long periods do not replicate their DNA and are considered to be in G0. In normal cells, tumor suppressor genes act as braking signals during G1 to stop or slow the cell cycle before S phase. DNA repair genes are active throughout the cell cycle, particularly during G2 after DNA replication and before the chromosomes prepare for mitosis.

11 Oncogenes Proto-oncogenes que sofreram mutação
A maioria deles atua como mutação dominantes de ganho de função Causa alteração do ciclo celular Não ocorrem na linhagem germinativa Apenas uma cópia do oncogene mutado é necessária para contribuir no sistema de progressão tumoral.

12 ONCOGENES Mutação dentro do gene Novo promotor
Ativação excessiva das vias de proliferação – quantidade normal da proteína Ativação normal das vias de proliferação– quantidade excessiva da proteína Novo promotor Múltiplas cópias do gene O Gene é movido para um novo locus no DNA ONCOGENES Proto oncogene

13 Mutações reguladoras Células normais da mama Células tumorais HER2+
1. Quantidade normal de receptores HER2 envia sinais para a célula se dividir e proliferar 2. Excesso de receptores HER2 envia uma quantidade anormal de sinais para a célula se dividir e proliferar Sinal Núcleo Sinal Núcleo Although mutations in the noncoding region are generally silent, that is not always the case. Some of the most important regulatory regions are in the 5! noncoding flanking region of the gene. Promoter sequences that regulate the gene are located there. Also, enhancer sequences that regulate the rate of gene activity are in noncoding regions a considerable distance from the gene. And gene repressor regions, which negatively regulate gene activity, also exist. Mutations in any of these regions can change the rate of protein production. Her2 protein expression is a good example of how gene amplification can have a regulatory impact upon a tumorís growth. In breast cancer, overexpression of Her2 protein results from gene amplification in chromosome 17. This increase in production of growth-signaling molecules speeds up the rate of the cancerís progress.

14 Genes supressores tumorais
Gene supressor tumoral Mutação - Gene supressor tumoral Proteína normal Inibição do crescimento Divisão celular controlada Divisão celular descontrolada Proteína alterada Não funcional The cell cycle is a critical process that a cell undergoes in order to copy itself exactly. Most cancers have mutations in the signals that regulate the cellís cycle of growth and division. Normal cell division is required for the generation of new cells during development and for the replacement of old cells as they die. Most cells remain in interphase, the period between cell divisions, for at least 90 percent of the cell cycle. The first part of the interphase is called G1 (for first gap), followed by the S phase (for DNA synthesis), then G2 (for second gap). During G1, there is rapid growth and metabolic activity, including synthesis of RNA and proteins. Cell growth continues during the S phase, and DNA is replicated. In G2, the cell continues to grow and prepares for cell division. Cell division (mitosis) is referred to as the M phase. Cells that do not divide for long periods do not replicate their DNA and are considered to be in G0. In normal cells, tumor suppressor genes act as braking signals during G1 to stop or slow the cell cycle before S phase. DNA repair genes are active throughout the cell cycle, particularly during G2 after DNA replication and before the chromosomes prepare for mitosis.

15 GENE TP53 – GUARDIÃO DO GENOMA
TP53 : (17p13) segundo principal gene supressor de tumor descoberto Mutado em ~ 50 % dos tumores humanos Mutagênese: Perda de controle do ciclo celular que é necessário para reparo do DNA lesado  aumento de células com mutações Perda da apoptose: importante ativador da morte celular programada  muitas células falham em entrar em apoptose em resposta a lesões no DNA.

16 Câncer Esporádico x Hereditário

17 Mutações Somáticas: não transmissíveis Germinativas: herdáveis
Tecido somático Tecido germinativo Progênie normal Progênie com mutação Setor mutante Most cancers arise from several genetic mutations that accumulate in cells of the body over a personís lifespan. These are called somatic mutations, and the genes involved are usually located on autosomes (non-sex chromosomes). Cancer may also have a germline mutation component, meaning that they occur in germ cells, better known as the ovum or sperm. Germline mutations may occur de novo (for the first time) or be inherited from parentsí germ cells. An example of germline mutations linked to cancer are the ones that occur in cancer susceptibility genes, increasing a personís risk for the disease. células da linhagem germinativa However, changes in the genotype, and thus in the phenotype, of an organism that result from recombination events that produce new combinations of preexisting genetic variation must be carefully distinguished from changes caused by new mutations. Both events sometimes give rise to new phenotypes at very low frequencies.

18 Hipótese - “Dois Eventos”
PRIMEIRO EVENTO SEGUNDO EVENTO CÂNCER ESPORÁDICO Deleção Nova mutação Alelos selvagens Perda de função do gene supressor de tumor Células somáticas CÂNCER HIPÓTESE DE KNUDSON

19 Hipótese - “Dois Eventos”
CÂNCER ESPORÁDICO Perda de função do gene supressor de tumor Alelos selvagens Nova mutação Deleção PRIMEIRO EVENTO SEGUNDO EVENTO SÍNDROME DE PREDISPOSIÇÃO AO CÂNCER Deleção Aumento da proliferação celular Mutação CÂNCER PRIMEIRO EVENTO SEGUNDO EVENTO Células germinativas

20 Fatores que influenciam a penetrância
Carcinógenos Genes modificantes Modifier genes affect the expression of some alleles, which may increase or decrease the penetrance of a germline mutation such as an altered cancer susceptibility allele. Penetrance may also be affected by mutations in DNA damage response genes, whose normal function is to recognize and repair genetic damage. If repair malfunctions, mutations may accumulate in other genes, increasing the likelihood that a given cell will progress to cancer. Distúrbios hormonais Resposta ao dano Enzimas de reparo

21 Câncer de ovário aos 70 anos
Mutações no gene BRCA - Risco de câncer Portadores de mutações no gene BRCA População geral Câncer de mama aos 50 anos Câncer de mama aos 70 anos Câncer de ovário aos 70 anos Because of reproductive isolation, later generations of an isolated population will have a higher frequency of a mutation than the original population. For example, Ashkenazi Jews were segregated from the rest of the population and lived in separate communities for hundreds of years. Today, one percent of the Ashkenazi Jewish population--one person in 40--carries a 185delAG mutation in BRCA1, which places them at higher than the average risk for breast and ovarian cancer.

22 Exemplos

23 Células normais de cólon: Duas mutações no gene APC
Pólipo adematoso: Uma mutação no gene RAS Pólipo displástico: Duas mutações no gene TP53 Carcinoma de Cólon: Outros eventos: aberrações cromossômicas Metástase

24 Normal colon epithelial cells
Colon wall Figure A multistep model for the development of colorectal cancer. Normal colon epithelial cells

25 Loss of tumor- suppressor gene APC (or other)
1 Loss of tumor- suppressor gene APC (or other) Small benign growth (polyp) Figure A multistep model for the development of colorectal cancer.

26 Activation of ras oncogene
2 Activation of ras oncogene 3 Loss of tumor-suppressor gene DCC Larger benign growth (adenoma) Figure A multistep model for the development of colorectal cancer.

27 Loss of tumor-suppressor gene p53
4 Loss of tumor-suppressor gene p53 5 Additional mutations Malignant tumor (carcinoma) Figure A multistep model for the development of colorectal cancer.

28 Oncogenes - RAS Colon 1 Loss of tumor- suppressor gene APC (or other)
4 Loss of tumor- suppressor gene p53 2 Activation of ras oncogene 3 Loss of tumor- suppressor gene DCC Additional mutations 5 Colon wall Figure A multistep model for the development of colorectal cancer. Normal colon epithelial cells Small benign growth (polyp) Larger benign growth (adenoma) Malignant tumor (carcinoma)

29 Mecanismo de ativação de proto-oncogenes
Tipo de gene ativado Resultado Mutação reguladora Fatores de crescimento Aumento da expressão ou secreção Mutação estrutural Receptores de fator de crescimento, proteínas de transdução de sinal Autonomia de expressão Translocação, inserção retroviral, amplificação do gene Oncogenes nucleares Expressão excessiva

30 Genes supressores tumorais
Primeiro gene supressor de tumor descoberto  RB Atuam recessivamente: ambas as cópias devem ser perdidas para a perda da função celular Teoria de Knudson: primeiro alelo herdado com mutação (1o. Evento) alelo normal perdido ou mutado na infância (2o. Evento) células da retina Perda de Heterozigose (LOH): perda do alelo (frequentemente por deleção ou monossomia) RB: controla a entrada do ciclo celular  regula o ponto de restrição G1 S

31 Retinoblastoma Tumor maligno da retina Incidênica: 1:20.000
locus RB1 está em 13q14 Penetrância é 90%

32 Retinoblastoma Esporádico Unilateral 60% Início tardio
Mutação somática

33 Retinoblastoma Hereditário Bilateral Início precoce
15% casos: unilateral Risco 2º tumor (400 vezes maior de desenvolver tumores mesenquimais - sarcomas osteogênicos, fibrossarcomas e melanomas)

34 Genes supressores tumorais
Localização Câncer hereditário Câncer esporádico RB1 13q14 Retinoblastoma Retinoblastoma, carcinoma de bexiga, mama, esôfago, pulmão, osteossarcoma APC 5q21 Polipose adenomatosa familiar Carcinoma de cólon, reto, pâncreas e estômago NF1 17q11 Neurofibromatose tipo I Carcinoma de cólon e astrocinoma NF2 22q12 Neurofibromatose tipo II Meningioma, schwanoma p53 17p13 S. Li-Fraumeni Carcinoma de bexiga, mama, cólon e reto, esôfago, fígado, pulmão, ovário, cérebro, lifomas e leucemias, osteossarcoma VHL 3p25 D. Von-Hippel Lindau câncer renal WT1 11p13 Tumor de Wilms p16 ou MTS1 9p21 Melanoma familiar Melanoma, tumor cerebral, leucemia, carcinoma de bexiga, mama, rins, pulmão, ovário, sarcomas

35 Genes de reparo do DNA Instabilidade genômica
Mutações podem afetar as vias de regulação do crescimento e diferenciação celular Susceptibilidade a quebras cromossômicas induzidas por raios X, luz ultravioleta e certos agentes químicos.

36 Parada no ciclo celular
Falha no Reparo Consequências G1 S G2 Mitose Parada no ciclo celular Inibição Transcrição Replicação Apoptosis Some mutations linked to cancer appear to involve a failure of one or many of the cellís repair systems. One example of such error involves DNA mismatch repair. After DNA copies itself, proteins from mismatch repair genes act as proofreaders to identify and correct mismatches. If a loss or mutation occurs in the mismatch repair genes, sporadic mutations will more likely accumulate. Other errors in repair may involve incorrect cutting out of bases--or whole nucleotides- -as repair proteins try to fix DNA after bulky molecules, such as the carcinogens in cigarettes, have attached. This is faulty excision repair. Sometimes both strands of DNA suffer breaks at the same time, and faulty recombinational repair occurs. Any of these mistakes may enable mutations to persist, get copied, and eventually contribute to cancerís development. Câncer Envelhecimento Doenças congênitas Mutações Aberrações cromossômicas

37 XPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF, XPG
Xeroderma pigmentoso Defeitos na via de reparos por excisão de nucleotídeos (NER) Mutações em genes de reparo XPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF, XPG Susceptibilidade elevada de desenvolvimentos de câncer de pele Média de idade: 8 anos Individuals born with defects in the NER pathway develop a syndrome known as Xeroderma Pigmentosum (XP). Inherited defects in any one of the 7 nucleotide excision repair XPA-XPB- XPC-XPD-XPE-XPF-XPG genes have been implicated in this disease XP patients have a very high susceptibility to developing cancer in areas of skin exposed to the sun. The median age at which skin tumours arise in these patients is 8 years, compared with a average of 60 years observed in the normal population

38 MUTAÇÕES GERMINATIVAS
Através das predisposições herdadas pode-se estimar o risco individual de se adquirir uma forma específica de câncer

39 Susceptibilidade ao câncer: lacunas
Câncer de mama 5-10% dos casos tem mutação nos genes BRCA1/BRCA2 10-20% dos casos familiares não apresentam mutação nos genes BRCA1/BRCA2

40 Questões para fixação Quais as principais alterações genéticas associadas ao desenvolvimento do câncer? Cite as principais classes de genes envolvidos com a progressão celular desordenada. Qual a diferença entre cânceres esporádicos e hereditários?