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PublicouEdison Costa Prada Alterado mais de 9 anos atrás
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CÂNCER Aspectos básicos Israel Gomy HCFMRP-USP
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CÂNCER 12% óbitos do mundo ~ Fonte: UICC, 2005
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CÂNCER BRASIL 472.000 casos novos (2006) 141.000 óbitos (2004)
Homens: pulmão, próstata, estômago Mulheres: mama, pulmão e intestino Fonte: INCA
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CÂNCER Doença multifatorial
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TUMORIGÊNESE Molecular Oncology 1(1): 26-41, 2007
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CÂNCER TUMORIGÊNESE 1. Conceito seqüencial: acúmulo de alterações genéticas sucessivas que levam à transformação progressiva das células normais em células tumorais (Fearon e Vogelstein, 1990). 2. Conceito cooperativo: acúmulo de alterações genéticas e epigenéticas que permitem que as células livrem-se de uma rede que controla o equilíbrio homeostático entre a proliferação celular e a morte celular (Hanahan e Weinberg, 2000).
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Alterações genéticas Oncogenes Genes supressores tumorais
Genes de reparo do DNA
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ONCOGENES Origem de vírus tumorais de RNA (retrovírus)
Oncogenes celulares (proto-oncogenes) controlam o ciclo celular proliferação ordenada das células (crescimento normal) CÂNCER oncogenes ativados por mutações, amplificações, translocações cromossômicas; Ex.: LMC (cromossomo Filadélfia: translocação 9;22 fusão BCR-ABL 60 oncogenes celulares conhecidos Carro marcha engrenada; acelerador (ativado)
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ONCOGENES
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GENES SUPRESSORES TUMORAIS
Codificam proteínas que controlam o crescimento celular e diferenciação Mutações alteram a proteína Hipótese dos dois eventos (Knudson, 1971) Mutação germinativa X somática Câncer hereditário X esporádico Carro perda dos freios dianteiros e traseiros
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GENES SUPRESSORES TUMORAIS
Mutação germinativa
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p53: Guardiã do Genoma Gene TP53 mutações somáticas em ~50% de todos os cânceres (Hainaut e Hollstein, 2000). Proteína p53 liga-se ao DNA regula expressão de genes do crescimento celular; interage com proteínas frente a danos no DNA; mediação da apoptose Mutações germinativas síndrome de Li- Fraumeni
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p53: Guardiã do Genoma
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p53: Guardiã do Genoma
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GENES DE REPARO DO DNA Erros durante a replicação do DNA ou induzidos por exposição a mutágenos (raios UV, radiações γ ) Reparo do mau pareamento (MLH1, MSH2) Reparo por excisão de bases (XPA, XPB) Reparo por excisão de nucleotídeos (XP) Reparo por recombinação homóloga (BRCA 1, BRCA2, ATM) Carro estabilidade; mecânica
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GENES DE REPARO DO DNA Síndrome de Lynch (câncer colorretal hereditário) genes MMR
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GENES DE REPARO DO DNA Síndrome de câncer de mama e ovário hereditários BRCA1 e 2
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Alterações epigenéticas
Metilação do DNA Modificação de histonas Perda de imprinting Silenciamento gênico por RNA
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Metilação do DNA Adição de um grupo metila- (CH3-) no carbono 5 das bases de citosina que estão localizadas a 5´de uma guanina num dinucleotídeo CpG. Expressão gênica, defesa contra seqüências virais. CÂNCER Hipometilação global ativação de oncogenes Hipermetilação de regiões promotoras (ilhas CpG) silenciamento de genes supressores tumorais
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Modificação de Histonas
Proteínas que envolvem a cromatina Transcrição gênica, reparo do DNA, recombinação e replicação do DNA CÂNCER Acetilação de histonas ganho de função ativação de oncogenes Deacetilação de histonas silenciamento de supressores tumorais
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Perda de imprinting Gametogênese e embriogênese lócus específico expresso exclusivamente pelo alelo paterno ou materno (John e Surani, 2000) CÂNCER perda do imprinting expressão bialélica de genes “imprintados” reativação de alelos silenciados Ex.: IGF2/H19 expressão exclusiva paterna/materna; Tumor de Wilms silenciamento do H19 perda de imprinting e hiperexpressão IGF2 (Feinberg e Tycko, 2004).
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Silenciamento por RNA microRNA não codificador (20-22 nt)
Desenvolvimento, proliferação, diferenciação e morte celular (Bartel, 2004) Oncogenes ou supressores tumorais regulam vários genes de diferenciação e proliferação.
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CÂNCER Célula neoplásica
mutação somática (oncogene ou supressor tumoral) vantagem seletiva de crescimento expansão clonal novas mutações somáticas progressão tumoral
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CÂNCER Cell 100: 57-70, 2000
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CÂNCER Cell 100: 57-70, 2000
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CÂNCER Molecular Oncology 1(1):26-41,2007
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