INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X

Apresentação em tema: "INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X"— Transcrição da apresentação:

1 INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X
FFFCMPA Disciplina de Genética Humana Carolina Dutra Ângela Piccoli Ziegler

2 Introdução Compensação da dosagem de genes ligados ao X entre homens (XY) e mulheres (XX). A inativação do X tem início no período embrionário, por volta do 13º ao 16º dias de vida embrionária (blastocisto).

3 A inativação do X é um processo:
Randômico: o X de origem paterna e o de origem materna têm a mesma probabilidade de serem escolhidos para a inativação. Fixado: uma vez que um cromossomo X é inativado, o padrão de inativação é transmitido a todos os descendentes clonais daquela célula.

4 A inativação do X é um evento muito estável
A inativação do X é um evento muito estável. Observou-se a manutenção do padrão em tumores com mais de 100 bilhões de células. Mosaicismo somático: 2 populações celulares distintas nas mulheres.

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6 O centro de inativação do X
Organiza o processo de inativação do X. Região de DNA que se encontra na banda 13q do cromossomo X (Xq13). XIST (X inactivation specific transcript) é um gene fundamental no mecanismo de inativação do X, estando presente no centro de inativação do X.

7 Processo de inativação do X
XIST é tanto necessário quanto suficiente para que ocorra a inativação do X. Nas primeiras linhagens celulares, o gene XIST é expresso em níveis baixos em ambos os cromossomos X, até que ocorra a escolha do cromossomo X a ser inativado.

8 A partir da definição do cromossomo X a ser inativado:
X inativo: o gene XIST é expressado. É apenas transcrito, não sendo traduzido em proteína e o RNAm produzido envolve o cromossomo X inativo. A expressão do gene XIST determina o silenciamento dos outros genes deste cromossomo. X ativo: gene XIST encontra-se inativo.

9 Enquanto o gene XIST induz a inativação do X em células embrionárias, sua expressão em células somáticas não é capaz de induzir o processo de inativação. O processo de inativação do X inicia na vida embrionária, por ação do gene XIST, mas deve ser mantido através de mecanismos específicos de manutenção do padrão de inativação nas linhagens celulares subseqüentes.

10 Manutenção da inativação
A ausência de hipoacetilação e metilação fazem com que a inativação seja reversível. A metilação é um dos processos mais importantes na manutenção do cromossomo X inativo, ocorrendo após o silenciamento de genes através da ação de XIST.

11 Uma vez estabelecida a inativação de um dos X de uma célula, esta pode ser mantida sem a presença de XIST. A metilação também está relacionada à expressão do XIST. No cromossomo X ativo o gene XIST encontra-se hipermetilado, o que determina a ausência de sua expressão neste gene.

12 A inativação é incompleta
Há genes que escapam da inativação: Região pseudoautossômica (homologia com cromossomo Y) Região pericentromérica 30% dos genes do braço curto Alguns genes apresentam inativação variável entre diferentes indivíduos: Outros mecanismos de compensação de dosagem

13 Falha na inativação do X
Em células embrionárias após o 13º-16º a não inativação de um dos cromossomos X é um evento letal. Em células somáticas é um evento raro, podendo ocorrer em células normais ou neoplásicas.

14 Inativação não aleatória
Lyonização seletiva: preconiza inativação do cromossomo X que tem uma mutação. Lyonização negativa: preconiza a inativação do X que não tem uma mutação, mantendo ativo o X mutado: heterozigotas desenvolvem hemofilia, DMD. Mutação em XIST. Células de tecido extra-embrionário.

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16 Gametogênese No processo de formação dos gametas femininos (oocitogênese), há a reativação do cromossomo X previamente inativo em suas células diplóides somáticas. A reativação ocorre simultanamente à diminuição da expressão do gene XIST

17 Imprinting genômico A inativação do X pode ser considerado um “imprinting genômico”: metilação de genes de um dos cromossomos inativação reversível