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Inativação do Cromossomo X
Monitores: Mariana Coelho Paloma Cruz Rodrigo Teixeira
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Introdução É UM MECANISMO NORMAL!!!
Início do desenvolvimento embrionário; Compensação de dose; Homens X Mulheres (células somáticas). É UM MECANISMO NORMAL!!!
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Corpúsculo de Barr
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Características do Processo
Hipótese de Lyon: Nas células somáticas femininas, apenas um cromossomo X é transcricionalmente ativo; A inativação ocorre cedo na vida embrionária (13°-16° dia); É um processo aleatório e fixo.
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Determina um mosaicismo somático.
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Mosaicismo Somático
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Cor de pelagem ligada ao X, com mosaico de manchas.
Exemplos Cor de pelagem ligada ao X, com mosaico de manchas. O alelo para pelagem preta reside num X, enquanto o alelo para pelagem amarela reside no outro X.
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Processo de inativação do X
Xic (centro de inativação do X): Localizado em Xq13. Contém o gene XIST. Xist (X-inactive-specific transcript): É essencial para a função do Xic na iniciação da inativação do X, mas não é capaz de manter esse processo. É expresso apenas pelo alelo do X inativo.
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Processo de inativação do X
Produto de XIST RNAm envolve X, inativando-o (complexo RNA de XIST/corpúsculo de Barr). Expressão de XIST silenciamento de outros genes desse cromossomo. A ação do XIST sofre influência de outros genes: Tsix (presente em Xic, regula o gene XIST); Xce (escolha do cromossomo X ativo).
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Retomando... O Xic é um locus extremamente complexo!
Iniciação do processo de inativação: controle pelo Xic. Ele é quem decide quais os cromossomos X serão inativados. Produz o transcrito Xist-RNA que encobre o X e inicia o silenciamento, ocorrendo com uma cascata de mudanças na cromatina. O Xic é um locus extremamente complexo!
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Xic e XIST
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Processo de inativação do X
Primeiras linhagens celulares embrionárias: XIST em níveis baixos em ambos os cromossomos até a escolha do cromossomo a ser inativado. A seguir: XIST inicia processo, o qual deve ser mantido através de mecanismos específicos nas linhagens celulares subseqüentes.
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Processo de inativação do X
Uma vez estabelecida a inativação de um dos X de uma célula, ela pode ser mantida sem a presença de XIST. XIST INATIVAÇÃO DO X X Células embrionárias Células somáticas
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ATENÇÃO! XIST ativo X inativo XIST inativo X ativo
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Fish: localização do XIST RNA no cromossomo X inativo.
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Epigenética É o estudo das mudanças funcionais dos genes que são mitótica ou meioticamente herdáveis, mas não ocasionam uma mudança na seqüência do DNA. Ex: Metilação.
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Manutenção da inativação - METILAÇÃO
XIST determina o padrão de inativação e inicia o silenciamento dos genes do cromossomo X Para a manutenção da inativação: Metilação!!! A metilação é um processo primariamente normal de inativação de diversos tipos de genes.
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Manutenção da inativação
A metilação também está relacionada com a expressão do XIST. Cromossomo X ativo: XIST hipermetilado Ausência de expressão Ação de histonas.
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Genes que escapam à inativação
Expressam-se em ambos os cromossomos X. Cerca de 25%; maioria em Xp. 15% estão ativos em todas as células e 10% estão ativos em algumas células e inativos em outras. Alguns genes apresentam inativação variável entre diferentes indivíduos.
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Genes que escapam à inativação
Região pseudoautossômica: homologia e crossing over com cromossomo Y. Região com cópia correlata no Y, mas sem crossing over. Região sem cópia correlata e sem crossing over com o Y.
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Genes que escapam à inativação
Conseqüências clínicas: Síndrome de Turner (45,X).
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Perfil da inativação
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Genes que escapam à inativação
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Falhas na inativação X Em células embrionárias após o 13º-16º dia, a não inativação de um dos cromossomos X é um evento letal. Em células somáticas é um evento raro, podendo ocorrer em células normais ou neoplásicas.
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Inativação Não-Aleatória
Lyonização seletiva: Preconiza a inativação do cromossomo X que tem uma mutação. Anomalias do X são melhores toleradas que as anomalias similares dos autossomos.
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Inativação Não-Aleatória
Lyonização negativa: Preconiza a inativação do X normal. Heterozigotas manifestantes para Hemofilia (A e B), Distrofia Muscular de Duchenne (DMD), Daltonismo, Síndrome de Wiskott-Aldrich, distúrbios oculares ligados ao X.
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Inativação Não-Aleatória
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Mutação em XIST – alteração no processo!
Inativação Não-Aleatória Mutação em XIST – alteração no processo!
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Gametogênese No processo de formação dos gametas femininos (oocitogênese), há a reativação do cromossomo X previamente inativo nas células diplóides somáticas. A enzima ativa na reativação do X é a 5-azacitidina, a qual inibe a metilação da citosina.
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Gametogênese A ausência de metilação torna o X ativo novamente.
A reativação ocorre simultaneamente à diminuição da expressão do gene XIST.
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FIM!
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