Farmacogenética Ciência que estuda o efeito das variações genéticas na resposta a medicamentos e outras substâncias.

Apresentação em tema: "Farmacogenética Ciência que estuda o efeito das variações genéticas na resposta a medicamentos e outras substâncias."— Transcrição da apresentação:

1 Farmacogenética Ciência que estuda o efeito das variações genéticas na resposta a medicamentos e outras substâncias

2 Resposta a medicamentos
Remédio = + Remédio + = Remédio + =

3 Causas de variabilidade individual à resposta a medicamentos
fatores imunológicos, estados patológicos interações entre fármacos fatores genéticos

4 Polimorfismos do DNA Polimorfismo de um único nucleotídeo - SNP .....GGTAACTG % das pessoas .....GGCAACTG % das pessoas

5 Bulas e prescrições médicas
Indicam dosagem (ou faixa de dosagem) de um medicamento a ser ministrada para obter-se o resultado desejado. Resposta das pessoas difere de acordo com a constituição genética. Variabilidade genética da população

6

7 Toda vez que um medicamento chega ao mercado:
percentual de resposta pode variar de >25% (para alguns quimioterápicos antitumorais) a 90% (para analgésicos/anti-térmicos, como aspirina). Desafio dos ‘farmacogeneticistas’: investigar o componente genético da variabilidade de resposta aos medicamentos. transferir esses conhecimentos aos profissionais da saúde e aos usuários de medicamentos Informação para o setor produtivo, visando obter, para qualquer remédio, a melhor relação risco/benefício.

8 Farmacocinética Velocidade com que compostos são metabolizados/excretados
A superfamília do citocromo P450 (CYP450: principais responsáveis pelas enzimas de metabolismo) Compreende >63 genes. Responsável por ~75% do total de reações metabólicas.

9 Estudo para avaliar o anti-inflamatório Tenoxicam. Voluntários:
Enzima CYP2C9, principal via de eliminação dos anti-inflamatórios não-esteroidais. Variantes (CYP2C9*2 a CYP2C9*3). Estudo para avaliar o anti-inflamatório Tenoxicam. Voluntários: alelos *1/*1 alelos *1/*2 alelos *1/*3 Uma dose oral de tenoxicam Dosagem da concentração do medicamento no plasma.

10 Eliminação mais lenta nos heterozigotos (alelos 2 e 3)
= maior toxicidade.

11 Varfarina Poderoso anticoagulante usado em pacientes com risco de embolismo ou trombose
(também usado para envenenar camundongos/ratos). Após insulina, é o medicamento mais prescrito em emergências hospitalares. Janela terapêutica estreita: Dose muito baixa: risco de trombose ou embolismo Dose muito alta: risco de hemorragia (custo médio de episódio de sangramento U$16.000) Dose efetiva varia em 20x nos indivíduos. Polimorfismos em CYP2C9 explicam ~50% da variação da resposta a varfarina.

12 Drogas anti-HIV SUS - PCDT [Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas], ou seja, tenofovir + lamivudina + efavirenz. 80% dos pacientes respondem à combinação padrão. 20% terapia de resgate. Recomenda-se o exame de genotipagem para o HIV, disponível no SUS na Rede Nacional de Genotipagem (Renageno), como ferramenta de detecção de resistência aos antirretrovirais.  No Brasil, o Ministério da Saúde (MS) define que apenas pacientes que já usam terapia antirretroviral e apresentam falha virológica confirmada podem fazer a genotipagem. Adicionalmente, no caso de pacientes que iniciarão a terapia, são definidos os seguintes grupos: grávidas, pessoas que tenham se infectado com parceiro em uso de terapia antirretroviral (atual ou pregressa) e crianças. Considerado teste de alta complexidade - Custo R$ 516,65 por paciente. Nos países desenvolvidos a genotipagem é solicitada para todos os pacientes soropositivos antes do tratamento.

13 Resposta a consumo de àlcool
Vermelhidão aumento da temperatura da pele tonteira taquicardia sudorese náuseas

14 Frequência gênica (e resposta a medicamento) pode variar dependendo da população

15 Farmacogenética e câncer Background genético do TUMOR: resposta, dosagem e resistência a quimioterápicos.

16 Testes personalizados
Testes para características mendelianas Resposta sim ou não. Testes para resposta a medicamentos Resposta melhor medicamento Testes para suscetibilidade a doenças complexas Doença complexa comum, como diabetes ou doença coronariana – todo mundo tem um risco não desprezível (similar à população). O teste genético modifica este risco, sem fazer predição definitiva

17 Testes oferecidos na internet diretamente ao consumidor
Saúde do coração Saúde dos ossos Perfil genético nutricional Perfil imunogenômico Estudo de 7 dessas companhias (Janssens et al, 2008): as variantes analisadas ou não tinham impacto comprovado, ou o impacto era modesto.

18 Triagem Populacional Objetivo não é prover um diagnóstico definitivo, mas sim definir um grupo de risco. Intervenções preventivas ou diagnósticas. Triagem populacional é um processo descendente (top-down), oferecido por autoridades públicas para toda a população. Avaliação criteriosa da saúde pública: custo-benefício

19 Teste do pezinho Programa Nacional de Triagem Neonatal - PNTN
Prevê o diagnóstico de quatro doenças: Fenilcetonúria (em todos os países) - PKU Hipotireoidismo Congênito Hemoglobinopatias Fibrose Cística Os exames realizados em cada Estado serão aqueles para os quais está habilitado a fazer, conforme as fases de implantação estabelecidas pelo Ministério da Saúde

20

21 Teste do pezinho - PKU Tria as crianças com doses elevadas de fenilalanina Não diagnóstica PKU Dose elevada leva a investigações adicionais: Mutações no gene PAH (fenilalanina hidroxilase) Crianças então diagnosticadas com PKU Dieta pobre em fenilalanina

22 Teratogênese

23 Defeito congênito = defeito de nascimento

24

25 Teratologia Investiga contribuição ambiental ao desenvolvimento pré-natal alterado: Morte celular Alteração no crescimento dos tecidos Interferência na diferenciação celular, etc

26 Chama-se de agente teratogênico tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação defeitos físicos alterações funcionais (restrição de crescimento, por exemplo), ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como deficiência intelectual.

27 FATORES QUE INFLUENCIAM A AÇÃO DOS AGENTES TERATOGÊNICOS SOBRE O EMBRIÃO OU FETO EM DESENVOLVIMENTO
Estágio de desenvolvimento do concepto Relação entre dose e efeito Genótipo materno-fetal Mecanismo patogênico específico de cada agente Risco de teratogenicidade

28

29 AGENTES TERATOGÊNICOS
OU TERATÓGENOS QUÍMICOS BIOLÓGICOS FÍSICOS FATORES MATERNOS

30 Alguns exemplos de agentes teratogênicos • Alguns medicamentos (talidomida, misoprostol, ácido retinóico, entre outros) • Doenças Maternas (diabetes, epilepsia, hipotireoidismo, entre outras) • Infecções Congênitas (sífilis, toxoplasmose, rubéola, citomegalovirus, entre outras) • Radiação (radioterapia) • Substâncias Químicas (mercúrio, chumbo, por exemplo) • Outras Drogas (álcool, fumo, cocaína e outras)

31 Químicos Alquilantes: quimioterápicos, são variados porém em comum inibem divisão celular. Anticonvulsivantes: a epilepsia representa risco para mãe e para o feto. Anticonvulsivantes são geralmente teratogênicos. Dependendo da medicação, o risco de criança afetada varia de 1% a 30%. Etanol: síndrome fetal alcoólica caracterizada por deficiência intelectual, microcefalia, hiperatividade, micro-oftalmia, atraso de crescimento, .... Não há limiar seguro!

32 Físicos Radiação - doses altas nos primeiros 4 meses de gestação
deficiência intelectual Microcefalia Atraso de desenvolvimento. Não há evidência que doses baixas como de raio X para diagnóstico contribuam significativamente para malformações.

33 Sistema Nacional de Informação sobre Agentes Teratogênicos
– Sistema Nacional de Informação sobre Agentes Teratogênicos O site gravidez-segura.org é mantido pelo SIAT