Radioterapia nos tumores invasivos XVI Workshop Urologia Oncológica

Apresentação em tema: "Radioterapia nos tumores invasivos XVI Workshop Urologia Oncológica"— Transcrição da apresentação:

1 Radioterapia nos tumores invasivos XVI Workshop Urologia Oncológica
da Bexiga XVI Workshop Urologia Oncológica 28 – 29 de Outubro de 2011 Pedro Chinita Serviço de Radioterapia Hospital Espírito Santo - Évora

2 Radioterapia no Cancro da Bexiga

3 Radioterapia no Cancro da Bexiga
A Cistectomia é o tratamento standard do Carcinoma de Células de Transição da Bexiga. Num grupo seleccionado de doentes é possível realizar uma Cistectomia segmentar sem compromisso do resultado terapêutico e da função da bexiga. Não há evidência de vantagem no uso da RT pós-cistectomia mas a QTRT de salvação pós-operatória deve ser considerada nos doentes com margens positivas dado o elevado risco de recidiva da doença residual.

4 Radioterapia no Cancro da Bexiga
RT pré-operatória A Radioterapia pré-operatória não está indicada no uso rotineiro do tratamento do cancro invasivo da Bexiga. Contudo, pode ser benéfica nos tumores T4 com extensão aos orgãos vizinhos. Apesar da RT pré-op. já ter sido considerada uma abordagem standard, os elementos contraditórios de alguns estudos não a sustentaram. Estudo Anderstrom,1983 Prosp e Random (n=44) Smith, 1997 ( n = 140 ) Cirurgia Sobrev. 5 anos = 61% Sobrev. 5 anos = 53 % RT => Cirurgia Sobrev. 5 anos = 75% Sobrev. 5 anos = 43 % Uma meta-análise realizada em 1998 concluiu que os elementos clínicos disponíveis não suportavam o uso por rotina da RT pré-operatória.

5 RT (50 Gy/25F)=> Cistectomia Radical
Radioterapia no Cancro da Bexiga RT pré-operatória Estudo retrospectivo M.D.Anderson Cole, T3b - Controlo Local 5 anos (OS) Sobrev. Global Sobrev. Livre Doença metastática RT (50 Gy/25F)=> Cistectomia Radical 91% 52% 67% Cistectomia Radical 72% 40% 54% Apesar do ganho verificado no controlo local, não houve aumento estatísticamente significativo na sobrev. global, na sobrev. livre de doença metastática ou na sobrev. livre de doença. Contudo, em 1989, Parsons e Million reviram a literatura relativa a 1185 doentes que realizaram RT pré-operatória de T3 da bexiga e concluiram que a RT aumentou a sobrevivência aos 5 anos em 15-20%.

6 Radioterapia no Cancro da Bexiga
Radioterapia isolada Radioterapia no Cancro da Bexiga A RT isolada – empregue como terapêutica conservadora da Bexiga - tem demonstrado uma eficácia considerável. Estudo Sobrev. Controlo Local 5 anos 10 anos Univ. Edinburgh ( 1986 ) n= 963 45% London Hospital (1988) n= 182 T2-T3 40% 41% Univ. Bergen ( 1999 ) n = 90 39% 23% Norwegian Radium Hospital (1996) n= 271 T2-T4 22% P. Margaret Hospital ( 2007 ) n= 247 19% 32% Univ. Brescia (2006 ) n= 459 36% City Hospital, Nottingham (1993) n = 67 38% 42%

7 Radioterapia no Cancro da Bexiga
Radioterapia isolada Radioterapia no Cancro da Bexiga Existe um subgrupo de doentes que têm um elevado controlo local com Radioterapia isolada ( podem alcançar sobrevivência e controlo local superior a 50% ): cT2 ( Estadio Clínico T2 ) ausência de obstrução ureteral Completa RTU ( Ressecção TransUretral ) Completa resolução da doença após a Radioterapia Tumores solitários MGH Sobrevivência 5 anos Tamanho T2-T % T % Histologia Papilar % Plana % RTU Completa 54% Incompleta % Obstrução ureteral Não % Sim %

8 Radioterapia no Cancro da Bexiga
Terapêutica de Preservação da Bexiga Apesar da Cistectomia constituir a terapêutica standard a moderna oncologia tem procurado abordagens conservadoras do orgão: Mama ( MRM=> CC+RT ); Laringe ( QTRT ); Esófago ( QTRT); Ânus ( QTRT ); … Os ensaios iniciaram-se nos finais da década de 80 e visam oferecer uma terapêutica multimodal na qual seja possível alcançar uma terapêutica que ao preservar a bexiga permita uma boa qualidade de vida com índices de sobrevivência relativamente idênticos. Na actualidade os diversos regimes de QTRT têm alcançado uma Sobrevivência global aos 5 anos de 50-60%, uma Sobrevivência global aos 5 anos com bexiga intacta de 40% e cerca de 80% dos doentes que permanecem vivos aos 5 anos preservam a sua bexiga!

9 Radioterapia no Cancro da Bexiga
Terapêutica de Preservação da Bexiga A terapêutica multimodal preservadora da Bexiga reúne abordagens que, separadamente, têm reconhecidas limitações e respostas. RTU-V Não é terapêutica curativa QUIMIOTERAPIA Não induz respostas completas duradouras Mas a terapêutica com CDDP induz respostas Completas 11% e Respostas Parciais 34% RADIOTERAPIA Induz “downstaging” Boa tolerância Mas não altera a sobrevivência média

10 Radioterapia no Cancro da Bexiga
Terapêutica de Preservação da Bexiga Recordemos algumas taxas destas abordagens, isoladas ou conjuntas. Terapêutica Taxa de sucesso na preservação da bexiga RTU –V isolada 20% livre de recidiva invasiva da bexiga RT isolada 41% QT isolada 19% Terapêutica Taxa de Resposta Completa RT isolada 45 % QT isolada 27 % RTU-V + QT 51 % RTU –V + QTRT 70 – 80 %

11 Universidade de Erlangen:
evolução das taxas de Sobrev. Global 5 anos com a evolução da RT e das QTRT

12 2 abordagens distintas da RT:
Split course : QTRT de indução e de consolidação ( MGH ) vs QTRT Radical ( Univ. Erlangen )

13 Reavaliação com cistoscopia com biópsias e citologia
Terapêutica de Preservação da Bexiga QTRT 40-50Gy CDDP QTRT(boost) até 65 Gy RTU-V Negativa 4 semanas depois Reavaliação com cistoscopia com biópsias e citologia 4 semanas depois repete cistoscopia Positiva Negativa Recidiva ? Cistectomia + QT

14 Radioterapia no Cancro da Bexiga
Terapêutica de Preservação da Bexiga Quimioterapia e Radioterapia A máxima RTU-V ( Ressecção Trans-Uretral ) seguida de QTRT, com ou sem Cistectomia é, actualmente, o regime standard usado no tratamento preservador do cancro invasivo da Bexiga. A QTRT concomitante empregue consiste em 40 Gy-50 Gy ( 1,8-2,0 Gy/dia ) com, preferencialmente, CDDP ( 100 mg/m2 – dias 1 e 22 ). Após reavaliação, 4 semanas depois, com Cistoscopia com biópsias múltiplas e citologia, avança-se – caso negativa - para mais um pouco de QTRT ( boost de 24 Gy até um total de 65 Gy, com mais 1 ciclo de QT ) e, por fim, QT de consolidação . Se a reavaliação for positiva, ou recidivar, realiza-se Cistectomia.

15 Radioterapia no Cancro da Bexiga
Terapêutica de Preservação da Bexiga Ou seja, a moderna terapêutica multimodal é realizada em doentes Operáveis, nos quais o objectivo seja poupar a bexiga mas na qual esteja previsto efectuar uma Cistectomia caso não seja possível obter uma Resposta Completa após uma QTRT de indução. ( +/ Gy ) Deste modo , as doses de RT de indução a nível do intestino permanecem em níveis adequados para a cirurgia. Por outro lado, os candidatos a preservação da bexiga devem estar preparados para: follow-up frequente múltiplos procedimentos invasivos a possibilidade da cistectomia poder vir a ser utilizada

16 Radioterapia no Cancro da Bexiga
Terapêutica de Preservação da Bexiga Radioterapia e Quimioterapia Um dos primeiros estudos do National Bladder Cancer Group Trial ( 1987 ) constatou uma regressão completa de 77 %, e que 4 anos depois, 73% destes “respondedores”, permanecia vivo e com a sua bexiga intacta ( contra 11% dos que não haviam “respondido” ) . “Treatment of invasive bladder cancer by cisplatin and radiation in patients unsuited for surgery” – Shipley WU JAMA (7):931-5

17 Radioterapia no Cancro da Bexiga
Terapêutica de Preservação da Bexiga Radioterapia e Quimioterapia O estudo do SWOG ( 2001) foi também um estudo de fase II que concluiu que a QTRT com Cisplatinum era exequível e que poderia ser uma alternativa à cistectomia. SWOG 93-21 RTU-V => QTRT (60 Gy) com DDP + 5Fu ( 4/4 semanas ) 56 d: T2-T4N+(34%); Inop ( 21%); Recusa Cir (45%) Resposta Completa 49 % Sobrev. Global 5 anos 32 % Sobrev. Global 5 anos dos que recusaram cirurgia 45 % “Combination Cisplatin, 5-Fluoruracil and radiation therapy for locally advanced unresectable or medically unfit bladder cancer cases: a Soutthwest Oncology Group Study” – Hussain MH J Urol (1): 56-60

18 Radioterapia no Cancro da Bexiga
Terapêutica de Preservação da Bexiga Radioterapia e Quimioterapia O estudo de Wayne State ( 2005 ) consistiu num estudo retrospectivo com uma droga que não fosse Platinum em doentes enfraquecidos e idosos e concluiu que QTRT com Capecitabina é bem tolerável em doentes idosos. WAYNE STATE RTU-V => QTRT ( 54-68,4 Gy) com Capecitabina ( 1600 mg/m2 ) 14 d: Idade média de 80 anos; FU médio = 10 meses Resposta Completa clínica 77 % Recidiva local 27 % Toxicidade: fadiga 43%, desidratação 43%, diarreia grau % “A single institution experience with concurrent capecitabine and radiation therapy in weak and/or elderly patients with urothelial cancer” – Patel B IJROBP (5):

19 66% 52 % 42% 75% 62% (4 a) 44% (4 a) 63 % 64 % ( 5 a) 36% (10 a )
Cancro da Bexiga Radioterapia e Quimioterapia Estudo N Terapêutica Regressão Completa OS 5 anos Sobrev. Global DFS 5 anos Livre doença RTOG 85-12 (1993) 47 QTRT (40 Gy ) => => QTRT (24 Gy ) QT=DDP 66% 52 % 42% RTOG 88-02 (1996) 91 RTU-V=> QT ( 2xMCV ) => QRT (39,6 Gy+DDP) 75% 62% (4 a) 44% (4 a) RTOG 89-03 1998 123 T2-4 NxM0 RTU-V=> QT ( MCV ) =>QRT (DDP) vs QRT (DDP) 49% 38% MGH (2002) 190 RTU-V => QT (5Fu) => QRT (DDP) 63 % 64 % ( 5 a) 36% (10 a ) Univ. Erlangen 415 T2-3 ( 126 RT QTRT ) 72% - mais de 80% dos sobreviventes conservaram a bexiga. 42%(10 a)

20 Resposta após QTRT indução
Radioterapia no Cancro da Bexiga Terapêutica de Preservação da Bexiga Estudos RANDOMIZADOS RTU-V => QTRT indução ( 40,3 Gy com TC vs FC ) => Reavaliação com Cistoscopia => => QTRT consolidação ( 24 Gy com TC vs FC ) => => QT consolidação ( 4 ciclos de Paclitaxel, CDDP, Gemcitabina ) RTOG 02-33 QT completa e capazes de QT adjuvante / Tocicidade RT Resposta após QTRT indução ( T0, Ta, Tcis ) Resposta Completa ( T0 ) Vivos com Bexiga intacta 4 anos Ramo TC n=46 98 % e 67 % Grau 3 bexiga 9% 87 % 72% 73% Ramo FC n=47 96 % e 87 % Grau 3 bexiga 4% 79 % 62% 69% HF RT de indução ( HF : 2 x dia ) = 40,3 Gy 1,6 Gy ( pequena pelve ) x 13 + ( 1,5 Gy ( bexiga ) x 5 e 1,5 Gy ( tumor ) x 8 ) HF RT de consolidação ( HF : 2 x dia ) = 24 Gy ( 1,5 Gy ( pequena pelvis ) x 8 ) TC = Taxol ( Paclitaxel ) + Cisplatino; FC = Fluoruracilo + Cisplatino

21 Radioterapia no Cancro da Bexiga
Terapêutica de Preservação da Bexiga Estudos RANDOMIZADOS RTOG 02-33 Ambos os regimes de indução alcançaram taxas elevadas de cumprimento do tratamento, resposta e preservação da bexiga. Já a taxa de cumprimento da QT adjuvante foi menor em ambos os ramos. Este estudo constitui um importante referencial para futuras combinações de QTRT.

22 Radioterapia no Cancro da Bexiga
Terapêutica de Preservação da Bexiga Cistectomia vs QuimioRadioterapia Práticamente não existem estudos randomizados que comparem a Cistectomia com a Terapêutica de Preservação ( QTRT ). Estudo Estadios N OS 5 a OS 10 a CISTECTOMIA USC,2001 pT2-pT4a 633 48 % 32 % MSKCC,2001 181 36 % 27 % SWOG/ECOG/CALGB,2002 cT2c-cT4a 307 50 % 34 % Terapêutica de Preservação da Bexiga - QTRT Univ. Erlangen, 2002 326 45 % 29 % MGH, 2002 190 54 % RTOG, 1998 123 49 % - ITALIA, 2002 cT2-CT4 104 60 % Stein JCO 2001; Dalbagni J Urol 2001;Shipley AUA 2001

23 Cistectomia => QT adjuv ( CMV ) QT neo-adjuv => QTRT
Radioterapia no Cancro da Bexiga Terapêutica de Preservação da Bexiga Cistectomia vs QuimioRadioterapia Contudo já começam a surgir estudos, ainda de pequena dimensão, que randomizam doentes entre Cistectomia Radical + QT adjuvante vs QT neo-adjuvante + QTRT. Estudo RANDOM N Tratamento Sobrev. 2 anos All India Institute 2007 30 Cistectomia => QT adjuv ( CMV ) 56 % 13 QT neo-adjuv => QTRT 54 %

24 Radioterapia no Cancro da Bexiga
Terapêutica de Preservação da Bexiga Na actualidade está a decorrer o RTOG 05-24, estudo de fase I/II , no qual se ensaiam, após uma RTU-V, RT + Paclitaxel vs RT + Paclitaxel + Trastuzumab ( no caso de C-erb2 – 3+ ) Estão a decorrer ensaios nos quais são introduzidas terapêuticas dirigidas a alvos moleculares: C-erb2 - 3+ EGFR Que estudos cirúrgicos consideram ser de mau prognóstico, se existir amplificação genética e que, pelo contrário, revelaram responder bem à QTRT.

25 Radioterapia no Cancro da Bexiga
Terapêutica de Preservação da Bexiga A Qualidade de Vida também sido investigada. GETUG ( 2010 ) – Fase II – 51 doentes cT2-T4 – Follow-up médio de 8 anos RTU-V R0 66% ( inclui d não cirúrgicos ) => QTRT (DDP/5F) => QTRT OS 8 anos / OS 8 anos candidatos cirúrgicos 36% / 45% Preservação Bexiga 8 anos 67% Satisfação LENT-SOMA aos 3 anos pela função da bexiga 100% Satisfação do funcionamento da bexiga: ANTES DO TT – 6 meses – 12 meses – 3 anos 35% - 43% -57% -29% Preservação da função sexual 79% A conclusão foi a de que se conseguiu preservar a bexiga, aos 8 anos, a cerca de 67 % dos doentes com boa Qualidade de Vida e boa função vesical ( nos que foi possível conservar a bexiga ).

26 Terapêutica de Preservação da Bexiga
ESMO Clinical Practice Guidelines As orientações terapêuticas da ESMO 2011 estabelecem que: “O uso de terapêutica preservadora do orgão nos Tumores Invasivos da Bexiga é uma razoável alternativa à cistectomia para doentes que procuram uma alternativa e uma opção paliativa para os doentes sem condições para cirurgia”. A ESMO explicita os critérios clínicos para seleccionar os doentes ideais para terapêutica conservadora: T2-T3 ( incluindo os T1de alto risco; T2 < 5 cm ) RTU-V completa Ausência de CIS associado Ausência de obstrução ureteral Boa capacidade vesical

27 Terapêutica de Preservação da Bexiga
NCCN As orientações terapêuticas do NCCN 2011 incluem as seguintes modalidades: cT2 N0 Cistectomia Radical com QT adjuvante ( categoria 1 ) Cistectomia segmentar ( doentes muito seleccionados com 1 só lesão numa localização adequada , não Tis) e eventual QT adjuvante Selectiva Terapêutica preservadora da Bexiga : RTU-V => QTRT ( cat 2B ) Pobre PS ou grandes co-morbilidades: só RTU-V ou só RT ou só QT cT3 N0 Cistectomia Radical com QT adjuvante ( categoria 1 ) Selectiva Terapêutica preservadora da Bexiga : RTU-V => QTRT ( cat 2B ) Pobre PS ou grandes co-morbilidades: só RTU-V ou só RT ou só QT cT4 /N+ Quimioterapia Quimio-Radioterapia Cistectomia +/- Quimioterapia ( apenas doentes selecionados CT4 N0 )

28 Terapêutica de Preservação da Bexiga
CONCLUSÃO Em conclusão podemos afirmar que a sobrevivência global aos 5 anos, nas séries mais modernas de terapêutica de preservação da Bexiga, varia de 45% a 52% e, que cerca de 54% a 67% dos sobreviventes conservam a sua bexiga normal funcionante. O candidato ideal deve cumprir os seguintes requisitos: Contudo, qualquer terapêutica conservadora da Bexiga deve prever a Cistectomia para os doentes não respondedores. Tumores T2-3a , unifocais Tamanho < 5 cm Ausência de obstrução ureteral Boa capacidade da bexiga RTU-V completa ( do que for visível )