Metabolismo de aminoácidos II: Gliconeogênese

Apresentação em tema: "Metabolismo de aminoácidos II: Gliconeogênese"— Transcrição da apresentação:

1 Metabolismo de aminoácidos II: Gliconeogênese
Bioquímica para Enfermagem – Bloco III Prof. Olavo Amaral Junho de 2010

2 Revisando a última aula...

3 Revisando a última aula...
- Moléculas com grupamento amina, grupamento carboxila e cadeia lateral.

4 Revisando a última aula...
- Aminoácidos podem formar outros compostos

5 Revisando a última aula...
- Para formar carboidratos e lipídeos, é necessário perder o grupo amina.

6 Revisando a outra aula... - A transaminação e a desaminação possibilitam a remoção do grupo amina dos aminoácidos.

7 Revisando a última aula...
- Fígado transforma o NH3 proveniente dos aminoácidos em uréia através do ciclo da uréia.

8 Revisando a última aula...
- Aminoácidos como a alanina e a glutamina levam o nitrogênio para ser metabolizado pelo fígado.

9 Revisando a última aula...
- Após a metabolização, uréia é excretada na urina, carregando o nitrogênio para fora do corpo.

10 OK, mas... - Como vamos usar a cadeia carbonada dos aminoácidos (-cetoácidos) para fazer outros compostos? Glicose Lipídeos

11 -cetoácidos - São os aminoácidos desprovidos de seu grupamento amina.

12 -cetoácidos - Todos os -cetoácidos ou seus derivados são capazes de entrar no ciclo de Krebs.

13 Metabolismo de aminoácidos
- Aminoácidos glicogênicos: formam compostos capazes de formar glicose (piruvato e intermediários do ciclo).

14 Metabolismo de aminoácidos
- Aminoácidos cetogênicos: formam acetil-CoA, que não é capaz de formar glicose.

15 Começando pela glicose...
- Como vamos usar este mecanismo para formar glicose?

16 Gliconeogênese - Formação de glicose a partir de outras substâncias
Lactato Aminoácidos Glicose Glicerol

17 Gliconeogênese - Como os aminoácidos glicogênicos saem do ciclo de Krebs para formar glicose?

18 Gliconeogênese - Para sair do ciclo de Krebs, intermediários tem de formar oxaloacetato e sair da mitocôndria.

19 Mas... - O oxaloacetato não atravessa a membrana mitocondrial.

20 Lançadeira de malato Oxaloacetato é convertido em malato na mitocôndria, oxidando um NADH em NAD+.

21 Lançadeira de malato Malato é transportado para fora da mitocôndria e convertido em oxaloacetato novamente, gerando um NADH no citosol.

22 Lançadeira de malato Serve não só para transportar oxaloacetato, mas também para levar NADH reduzido para o citosol, aonde ele será importante para a gliconeogênese.

23 Já no citosol... Oxaloacetato é convertido em fosfoenolpiruvato pela ação da fosfoenolpiruvatocarboxiquinase (PEPCK) e consumindo GTP.

24 Já no citosol... O mesmo caminho pode ser usado para formar o fosfoenolpiruvato a partir do piruvato, “revertendo” o passo final da glicólise.

25 Mas... - A reação não é exatamente o oposto da glicólise!
- Enzimas diferentes. - Intermediário extra. - Gasto de energia é maior do que o ganho na glicólise.

26 A glicólise ao contrário...
A partir do fosfoenolpiruvato, as mesmas enzimas da glicólise são capazes de fazer as reações ao contrário até transformá-lo em frutose 1,6-bifosfato.

27 A glicólise ao contrário...
Como esta é a fase de “pagamento” da glicose, se formos na direção contrária vamos gastar ATP e NADH!

28 E a energia? De onde vem o ATP e o NADH?

29 E a energia? Oxidação de ácidos graxos e aminoácidos e ciclo de Krebs estão acontecendo na mitocôndria!

30 Gliconeogênese Últimos dois passos da gliconeogênese não são o exato oposto da glicólise.

31 Gliconeogênese Substratos e produtos são os mesmos.
Enzimas são diferentes. O ATP gasto na primeira fase da glicólise não é recuperado!

32 Gliconeogênese E os outros substratos?

33 Gliconeogênese Lactato pode formar piruvato no fígado, podendo se converter em oxaloacetato e entrar na gliconeogênese. Ciclo de Cori

34 Gliconeogênese Glicerol pode ser convertido em DHAP, entrando mais adiante no processo.

35 Gliconeogênese Assim, vários substratos convergem para a mesma via de gliconeogênese.

36 Gliconeogênese Onde ocorre a gliconeogênese?

37 Gliconeogênese Onde ocorre a gliconeogênese? Fígado Rim
Epitélio intestinal Fígado

38 Gliconeogênese Fígado é o principal responsável por produzir glicose para os órgãos que necessitam dela. Rim Epitélio intestinal Fígado

39 Em resumo... Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.

40 Em resumo... Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato. Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise.

41 Em resumo... Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato. Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise. Três passos fundamentais são diferentes.

42 Em resumo... Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato. Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise. Três passos fundamentais são diferentes. O gasto de ATP é maior do que o que o ganho obtido com a glicólise.

43 Gliconeogênese vs. Glicólise
Se fossem simétricos, a gliconeogênese não ocorreria, pois o G total da via seria positivo. Os ATPs extras gastos em relação ao oposto da glicólise mantém a via energeticamente favorável.

44 Gliconeogênese vs. Glicólise
Ambos os processos tem de ser regulados em conjunto! Caso contrário, teremos um ciclo fútil com gasto de energia.

45 Gliconeogênese vs. Glicólise
Quais são os passos reguláveis das duas vias?

46 Gliconeogênese vs. Glicólise
Quais são os passos reguláveis das duas vias? Passos irreversíveis, catalisados por enzimas diferentes nos dois processos!

47 Regulação - Quando queremos que ocorra cada processo?

48 Regulação - Depende do tecido...

49 Regulação Fígado

50 Regulação Fígado Glicólise: no estado alimentado.
Gliconeogênese: no jejum.

51 Regulação Músculo

52 Regulação Músculo Glicólise: - no estado alimentado.
durante exercício anaeróbico.

53 Regulação Cérebro

54 Regulação Cérebro Glicólise: sempre.

55 Regulação Glicólise

56 Regulação Glicólise Estado alimentado (todos os tecidos) Jejum
(somente em alguns) Glicose disponível Falta de ATP

57 Regulação Glicólise Gliconeogênese Estado alimentado
(todos os tecidos) Jejum (somente em alguns) Glicose disponível Falta de ATP Gliconeogênese

58 Regulação Glicólise Gliconeogênese Estado alimentado
(todos os tecidos) Jejum (somente em alguns) Glicose disponível Falta de ATP Gliconeogênese (principalmente no fígado) Jejum Stress Substrato disponível ATP disponível

59 Regulação Glicólise Gliconeogênese Estado alimentado
(todos os tecidos) Jejum (somente em alguns) Glicose disponível Falta de ATP Gliconeogênese (principalmente no fígado) Jejum Stress Substrato disponível ATP disponível Como outras vias estudadas, a gliconeogênese será regulada por fatores corporais (ex: dieta/jejum) e fatores locais (ex: disponibilidade de ATP e substrato).

60 Regulação - Quem pode sinalizar a regulação para o corpo todo?

61 Regulação hormonal - Quem pode sinalizar a regulação para o corpo todo? Hormônios - Insulina Glucagon Adrenalina

62 Regulação hormonal Mas:
- O estímulo é um só, mas nem todos os tecidos devem responder da mesma maneira!

63 Regulação hormonal - Um exemplo?

64 Regulação hormonal - Um exemplo?

65 Regulação hormonal - Um exemplo?

66 Regulação hormonal - Um exemplo? Glicólise! (preciso de ATP!)

67 Regulação hormonal - Um exemplo? Glicólise! (preciso de ATP!)

68 Regulação hormonal - Um exemplo? Gliconeogênese Glicólise!
(o corpo precisa de glicose!) Glicólise! (preciso de ATP!)

69 Regulação hormonal - Como ocorre a regulação hormonal da glicólise e da gliconeogênese?

70 Passos reguláveis Glicose 6-fosfato  Glicose
Frutose 1,6-bisfosfato  Frutose 6-fosfato Piruvato  Fosfoenolpiruvato

71 Passos reguláveis Piruvato  Fosfoenolpiruvato

72 Regulação hormonal Piruvato  Fosfoenolpiruvato
- Síntese da PEPCK é estimulada por glucagon e inibida por insulina.

73 Regulação hormonal Piruvato  Fosfoenolpiruvato
- Piruvato quinase é inibida por glucagon no fígado mas estimulada por adrenalina no músculo.

74 Regulação hormonal Frutose 1,6-bisfosfato  Frutose 6-fosfato

75 Regulação hormonal Frutose 1,6-bisfosfato  Frutose 6-fosfato
- Frutose 2,6-bisfosfato estimula a glicólise e inibe a gliconeogênese por regulação alostérica.

76 Regulação hormonal Frutose 1,6-bisfosfato  Frutose 6-fosfato
- Produção de frutose 2,6-bisfosfato é estimulada por insulina e inibida por glucagon.

77 Regulação hormonal Glicose 6-fosfato  Glicose

78 Passos reguláveis Glicose 6-fosfato  Glicose
Síntese da hexoquinase é estimulada por insulina. Síntese da glicose-6-fosfatase é estimulada por glucagon.

79 Regulação local? - Que fatores locais vão influenciar a glicólise e a gliconeogênese?

80 Regulação local? Que fatores locais vão influenciar a glicólise e a gliconeogênese? Balanço energético Disponibilidade de substrato/produto

81 Passos reguláveis Piruvato  Fosfoenolpiruvato

82 Passos reguláveis Piruvato  Fosfoenolpiruvato
- Disponibilidade de acetil-CoA define se piruvato vai ser convertido em acetil-CoA ou oxaloacetato.

83 Regulação local Piruvato  Fosfoenolpiruvato
Piruvato quinase é estimulada por frutose-1,6-bifosfato e inibida por acetil-CoA, ácidos graxos, ATP.

84 Regulação local Piruvato  Fosfoenolpiruvato
No fígado, a estimulação pelo substrato é contrabalanceada pela inibição hormonal....

85 Regulação hormonal Frutose 1,6-bisfosfato  Frutose 6-fosfato

86 Passos reguláveis Frutose 1,6-bisfosfato  Frutose 6-fosfato
- PFK-1 e FBPase-1 são reguladas pela concentração de ATP, ADP e AMP

87 Passos reguláveis Glicose 6-fosfato  Glicose
Hexoquinase é regulada pelos níveis de glicose (todas) e glicose-6-fosfato (exceto no fígado) Hexoquinase-IV (fígado): Km mais alto, não é inibida por glicose 6-fosfato

88 Passos reguláveis Glicose 6-fosfato  Glicose
Síntese da hexoquinase é estimulada por um aumento da demanda de energia ( ATP,  AMP, contração muscular)..

89 Regulação hormonal Glicose 6-fosfato  Glicose

90 OK? Regulação complexa, em diversos passos, por vários fatores, variando conforme o tecido. Mas todos eles fazem sentido, não?

91 Outros destinos de aminoácidos
- No jejum, glicogênicos formarão glicose, mas os cetogênicos formarão corpos cetônicos.

92 Outros destinos de aminoácidos
- Aminoácidos cetogênicos formam acetil-CoA. - Com os processos de síntese inibidos e o oxaloacetato indo para a gliconeogênese, acetil-CoA forma corpos cetônicos.

93 Metabolismo de aminoácidos
- Em excesso na dieta, todos os aminoácidos podem acabar oxidados a CO2 ou transformados em ácidos graxos.

94 Metabolismo de aminoácidos
- Cetogênicos formam acetil-CoA, que entra no ciclo de Krebs ou vai para a síntese de ácidos graxos.

95 Metabolismo de aminoácidos
- Glicogênicos formam piruvato/oxaloacetato, que com a gliconeogênese inibida podem formar acetil-CoA.

96 OK, mas onde tudo isso vai dar?
- Qual o objetivo dessa complicação toda?

97 Disponibilidade de energia
- Através do balanço entre anabolismo e catabolismo, corpo consegue construir reservas e sobreviver mesmo a um jejum prolongado!

98 Manutenção da glicemia
- Glicemia se mantém estável, a partir de várias fontes. fed postabsorptive gluconeogenic prolonged 40 30 20 10 Exogenous (glucose from diet) glucose from gluconeogenesis (lactate + amino acids) Glucose Used g/hr glucose from gluconeogenesis glucose from liver glycogen HOURS DAYS

99 Dúvidas? Nosso conteúdo específico acaba aqui!
Revisaremos na próxima aula, em todo caso.

100 Hora do descanso! - Voltaremos para o estudo dirigido...