Teste de estabilidade de produto farmacêutico

Apresentação em tema: "Teste de estabilidade de produto farmacêutico"— Transcrição da apresentação:

1 Teste de estabilidade de produto farmacêutico
2018

2 Objetivo dos estudos de estabilidade:
Estabelecer, baseado nos testes de no minimo três lotes do produto, o período de reteste ou meia vida e as condições de armazenamento e transporte para todos os lotes a serem produzidos no futuro.

3 COMO AVALIAR A ESTABILIDADE DE UM PRODUTO Sob condições de estresses
AUMENTO EM 10C DE TEMPERATURAS (50 C, 60C), UMIDADE 75% UR QUANDO APROPRIADO EMPREGAR OXIDAÇÃO E FOTÓLISE AUXILIAR NO ESTABELECIMENTO DOS PASSOS DE DEGRADAÇÃO E A ESTABILIDADE INTRINSECA DA MOLÉCULA DO ATIVO

4 ESTUDOS DE ESTABILIDADE FORMAL
ACELERADO INTERMEDIÁRIO INFORMAÇÕES DAS CONDIÇÕES DE TRANSPORTE E ARMAZENAMENTO LONGA DURAÇÃO

5 Protocolo apropriado para execução do
teste de estabilidade tipo, tamanho e número de lotes tipo, tamanho de embalagem e tampa tempo de teste plano de amostragem condições de estocagem parâmetros a serem testados métodos critérios de aceitabilidade

6 Requerimentos de diferentes normas p/ o
tipo e número de lotes Normas Aplicabilidade N° mínimo de lote Tamanho e típo ICH-Q1A Novos produtos 2 2 escalas piloto ou 1 menor WHO Produtos com drogas ativas degradáveis Produtos com drogas estáveis e conhecidas 3 Escala piloto ou produção completa Lotes da Produção

7 Normas Aplicabilidade N° mínimo de lotes Tamanho e tipo 1 3 FDA
Produtos c/ Novos princípios ativos Formas de dose simples Formas de dose complexa e produto s/ informação 1 3 Escala piloto 2 escalas piloto e uma escala menor

8 Umidade média anual (UR%)
HAYNES: FORMULA PARA TEMPERATURA CINÉTICA MÉDIA Zonas climáticas global Zonas T. Cinética média (°C) Umidade média anual (UR%) Zona I (moderado) 21 45 Zona II (mediterrâneo) 25 60 Zona III ( quente e seco) 30 35 Zona IV (quente e úmida) 70

9 DISTRIBUIÇÃO DOS PAÍSES EM DIFERENTES ZONAS CLIMÁTICAS
A: Zonas I e II B: Zonas III e IV

10 Condições de Armazenamento
ICH –Q1A(R2) CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO: ZONA I E ZONA II ESTUDOS Condições de Armazenamento Período de tempo mínimo coberto pela data de submissão Longa duração 25⁰C ± 2⁰C /60% RH ± 5% RH ou 30⁰C ± 2⁰C /65% RH ± 5% 12 meses Intermediária 30⁰C ± 2⁰C /65% RH ± 5% 6 meses acelerado 40⁰C ± 2⁰C /75% RH ± 5%

11 Drogas para armazenamento em refrigerador
ESTUDOS Condições de Armazenamento Período de tempo mínimo coberto pela data de submissão Longa duração 5⁰C ± 3⁰C 12 meses acelerado 25⁰C ± 2⁰C /60% RH ± 5% 6 meses

12 Condições de armazenamento estabelecidos pela ANVISA-2005
Forma farmacêutica Condição de armazenamento Embalagem Teste acelerado Teste longa duração sólido 15C-30C Semi-permeável 40 ± 2 C/ 75% UR±5 UR 30 ± 2 C /75% UR±5 UR Impermeável 40 ± 2 C 30 ± 2 C Semi-sólido

13 Parâmetros para o estudo de estabilidade Anvisa 2005
Forma farmacêutica Condição de armazenamento Embalagem Teste acelerado Teste longa duração Semi-sólido 15C-30C impermeável 40 ± 2 C 30 ± 2 C liquídos Semi-permeável 40 ± 2 C/ 75% UR±5 UR 30 ± 2 C /75% UR±5 UR líquidos

14 Parâmetros a serem analisados no teste
estabilidade Ensaios: * Químico- ensaios da droga e dos produtos de Degradação * Físico: tamanho de partícula, propriedades reológicas, análise térmica ( termogravimetria, análise térmica diferencial, calorimetria de varredura diferencial) Microbiológico * Biofarmacêutico ( teste de dissolução)

15 Pontos de amostragem Normas : Q1A (ICH) e QWP/556/96 (CPMP)
Teste de longa duração : tempo inicial, 3, 6, 9 e 12, 18 e 24 meses e anualmente nos anos subseqüentes. Normas do FDA Teste sob condições acelerada: tempo inicial, 2, 4 e 6 meses. Normas do WHO Teste sob condições acelerada: tempo inicial, 1, 2 e 3 meses

16 Avaliação dos dados do estudo de estabilidade para a estimativa do período de reteste ou meia vida

17 APRESENTAÇÃO DOS RESULTADOS
GRÁFICOS TABELAS ESCRITOS DADOS DE TODOS OS TESTES DEVEM SER APRESENTADOS

18 VALORES QUANTITATIVOS
DEVEM SER DETERMINADOS PARA TODOS OS TEMPOS Ex: (%) da quantidade de ativa declarada (%) de produto de degradação VALORES QUANTITATIVOS

19 Teste de estabilidade da quercetina em gel
Periodo de teste (meses) (%) de quercetina/g Lote 1 Lote 2 Lote 3 100;99;101 102;99;101 102;99;100 3 99;98;100 101;102;99 99;98;101 6 99;100;101 99;98;102 100;99;98 9 97;98;100 101;100;99 99;98;99 12 97;97;100

20 1. Testes para reunir 0s lotes
ANÁLISE DE COVARIANCIA – Nível de significancia de 0,25 Teste rejeita hipótese de igualdade de slope- Não reunir os dados dos lotes Teste rejeita hipótese de igualdade de interceptos, mas mostra igualdade do slope- Não reunir os dados dos lotes

21 3. Teste mostra igualdade de slope e intercepto com nível de significancia de 0,25- As informações de todos os lotes podem ser combinados

22 Reunião dos lotes Periodo de teste (meses) (%) de quercetina/g Média
Desvio Padrão (S) 100;99;101 102;99;101 102;99;100 100,33 1,224 3 99;98;100 101;102;99 99;98;101 99,66 1,414 6 99;100;101 99;98;102 100;99;98 99,55 1,333 9 97;98;100 101;100;99 99;98;99 99,00 1,225 12 97;97;100 98,88 1,364

23 Constração do Intervalo de confiança
Cálculo dos limites de confiabilidade 95% superior e inferior Valor tabelado (1,96) X - média das determinações n - número de determinações S - Desvio padrão t- tabelado- (grau de liberdade / área sob a curva) 8/0,025= 2,306 X - t x S n Limite inferior X + t x S n Limite superior

24 Resultados da análise estatística para único lote
Periodo de teste (meses) (%) de quercetina/g Média Limite inferior Limite superior 100,33 99,34 101,27 3 99,66 98,57 100,74 6 99,55 98,52 100,57 9 99 98,06 99,94 12 98,88 97,83 99,93

25 INFORMAÇÕES PARA ESTIMATIVA DO PERÍODO DE RETESTE OU MEIA VIDA
INFORMAÇÕES DE ESTABILIDADE TABELADAS/OU EM GRÁFICO PARA TODOS OS TESTES E PARA TODAS AS CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO SEM MUDANÇAS SIGNIFICATIVAS NAS CONDIÇÕES ACELERADAS TESTE DE LONGA DURAÇÃO MOSTRA POUCA OU NENHUMA MUDANÇA DURANTE O TEMPO DE ARMAZENAMENTO E POUCA OU NENHUMA VARIABILIDADE ENTRE OS LOTES ANÁLISE ESTATÍSTICA É NORMALMENTE NÃO NECESSÁRIA Y= ACIMA DE 2X, MAS NÃO EXCEDENDO A X + 12 MESES Y= PERÍODO DE RETESTE OU MEIA VIDA X= PERÍODO COBERTO PELA INFORMAÇÕES DO ESTUDO DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO

26 INFORMAÇÕES PARA ESTIMATIVA DO PERÍODO DE RETESTE OU MEIA VIDA
INFORMAÇÕES DE ESTABILIDADE TABELADAS/OU EM GRÁFICO PARA TODOS OS TESTES E PARA TODAS AS CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO COM MUDANÇAS SIGNIFICATIVAS NAS CONDIÇÕES ACELERADAS sim Nenhuma extrapolação, curto período de reteste ou meia vida, análise estatística se as informações de longa duração mostrarem variabilidade Significativa mudança nas condições intermediárias sim

27 INFORMAÇÕES PARA ESTIMATIVA DO PERÍODO DE RETESTE OU MEIA VIDA
INFORMAÇÕES DE ESTABILIDADE TABELADAS/OU EM GRÁFICO PARA TODOS OS TESTES E PARA TODAS AS CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO COM MUDANÇAS SIGNIFICATIVAS NAS CONDIÇÕES ACELERADAS sim Informações dos testes de longa duração sensíveis à análise estatística e análise estatística realizada? Significativa mudança nas condições intermediárias Não sim NÃO Se suportado por informações relevantes: Y= X + 3 MESES Se suportado por análise estatística e informações relevantes: Y= 1,5 X, mas não pode exceder X + 6 MESES