Alicia J. Kowaltowski Departamento de Bioquímica, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, Brazil Mitocôndrias, a Fonte de Energia das Células.

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1 Alicia J. Kowaltowski Departamento de Bioquímica, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, Brazil Mitocôndrias, a Fonte de Energia das Células

2 A Vida É Complexa!

3 Lehninger Principles of Biochemistry, 2005

4 ATP: A Moeda Energética da Célula

5 Mitocôndrias: Fonte de ATP

6 Mitocôndria: a “Bateria” da Célula

7 Cyt c I II IV O 2 + 4e - + 4H + 2H 2 O NADH III +++ +++++ +++ ADP ATP Q Mitocôndria: a “Bateria” da Célula ---------- - e-e- e-e- e-e-

8 Cyt c I II IV NADH III +++ +++++ +++ ADP ATP Q ---------- - “Vazamento” de Elétrons O 2 + e - O 2 -. O 2 + 4e - + 4H + 2H 2 O radical superóxido

9 O Que são Radicais Livres? - Espécies que possuem elétrons desemparelhados - Podem ser altamente reativos (EROs) - Removidos por antioxidantes - Estresse oxidativo: infarto, diabetes, doenças inflamatórias, fibrose pulmonar e fibrose cística, câncer, Parkinson, Alzheimer, envelhecimento EROsAntioxidantes

10 Infarto Cardíaco e Pré-Condicionamento isquemiareperfusão  dano  dano  dano (antioxidantes)  dano Yellon, Downey, Physiol Rev. 2003 83:1113-51.

11 Modelos de Estudo Cardiomiócitos em cultura Corações de rato perfundidos

12 Pré-Condicionamento  EROs isquemiareperfusão da Silva et al., 2003, Am J Physiol 285: H154-62 Facundo et al., 2006, Free Radic Biol Med 40:469-79

13  EROs Ativa Transporte de K + volume 1 min Controle volume 1 min Precondicionado +ATP da Silva et al., 2003, Am J Physiol 285: H154-62 Facundo et al., 2007, Free Radic Biol Med 42:1039-48 Queliconi et al., 2008

14 Cyt c I II IV NADH III +++ +++++ +++ ADP ATP Q ---------- - Transporte de K + = “Curto Circuito” O 2 + e - O 2 -. O 2 + 4e - + 4H + 2H 2 O

15 Cyt c I II IV NADH III +++ +++++ +++ ADP ATP Q ---------- - Transporte de K + = “Curto Circuito” O 2 + e - O 2 -. O 2 + 4e - + 4H + 2H 2 O K+K+

16 Ferranti et al., 2003, FEBS Letts 536:51-5 Transporte de K +  EROs

17 Facundo et al., 2005, Biochim Biophys Acta 1762:202-12  EROs “curto-circuito”  EROs  Transporte K +

18 Facundo et al., 2005, Biochim Biophys Acta 1762:202-12  EROs “curto-circuito”  EROs  Transporte K + Pré-condicionamento Cardioproteção

19 Mitocôndrias, EROs e Envelhecimento Harman, D (1956) J Gerontol 11, 298-300 “Aging and the degenerative diseases associated with it are attributed basically to the deleterious side attacks of free radicals on cell constituents and on the connective tissues.“ Sohal and Weindruch Science 1996 273:59-63 Restrição Calórica  EROs  Envelhecimento

20 Cyt c I II IV NADH III +++ +++++ +++ ADP ATP Q ---------- - “Curto Circuito” Artificial com DNP O 2 + e - O 2 -. O 2 + 4e - + 4H + 2H 2 O H+H+ DNP

21 Modelos de Estudo Leveduras S. cerevisiae (tempo de vida  5-10 dias) Camundongo (tempo e vida  2-3 anos)

22 DNP Aumenta Longevidade de Leveduras Barros et al., 2004, J Biol Chem 279:49883-8

23 Caldeira da Silva et al., 2008 DNP Aumenta Longevidade de Camundongos

24 DNP Melhora a Saúde de Camundongos Caldeira da Silva et al., 2008

25 DNP Diminui Estresse Oxidativo

26 Cyt c I II IV NADH III +++ +++++ +++ ADP ATP Q ---------- - O 2 + e - O 2 -. O 2 + 4e - + 4H + 2H 2 O Desacoplamento (“Curto-Circuito”) É uma Estratégia Antioxidante Eficaz

27 Agradecimentos - Mario H. Barros (ICB-USP) - Marisa H.G. Medeiros (IQ-USP) - Luis E.S. Netto (IB-USP) - Camille S. Caldeira - Edson A. Gomes - Felipe D.T. Navarete - Ariel R. Cardoso - Bruno B. Queliconi - Erich B. Tahara - Fernanda M. Cerqueira - Graciele A. Oliveira - Heberty T.F. Facundo - Juliana G. de Paula - Maynara Fornazari - Raquel S. Carreira FAPESP, CNPq, NIH, Guggenheim Foundation