Profa. Dra. Cristina Maria Henrique Pinto

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1 Fisiologia do Sistema Digestório relacionada à Clínica Médica Integrante da MED7017
Profa. Dra. Cristina Maria Henrique Pinto Profa. Associada II do Depto. Ciências Fisiológicas CCB-UFSC Como citar este documento: PINTO, Cristina Maria Henrique. Fisiologia do Sistema Digestório relacionada à Clínica Médica. Disponível em: < Acesso em: (coloque a data aqui)

2 MED da 6ª fase em meu website: www.cristina.prof.ufsc.br
Assuntos: Conceitos gerais sobre a regulação das funções do TGI Movimentos do TGI Fisiologia da secreção ácida gástrica Fisiologia da absorção e secreção de água e eletrólitos Digestão e absorção dos principais nutrientes Fisiologia da defecação Fisiologia das secreções pancreáticas Estas aulas e outros materiais relacionados estão disponíveis na página dedicada à MED da 6ª fase em meu website: porém o acesso é restrito e exige os seguintes: login : digfisiomed6 e senha: mercurio Caso interesse o acesso à Med 2ª fase: login: fisiomed2  senha: saturno Profa. Dra. Cristina Maria Henrique Pinto Profa. Associada II do Depto. Ciências Fisiológicas CCB-UFSC

3 Secreção ácida gástrica

4 O estômago pode ser dividido em: 3 regiões topográficas
2 regiões funcionais região das glândulas oxínticas (oxys=ácido - grego) Fundo Pylorus Antro região das glândulas pilóricas Corpo Ehrlein

5 Tipos celulares das glândulas oxínticas:
céls. parietais, principais, mucosas, ECL: secretoras de histamina, de somatostatina (céls. D) e de 5HT 2 regiões funcionais região das glândulas oxínticas (oxys=ácido - grego) região das glândulas pilóricas (5HT) Schubert & Peura, “Control of gastric acid secretion in health and disease” disponível gratuitamente

6 Tipos celulares das glândulas pilóricas:
Céls. mucosas, céls. G (secretoras de Gastrina) e ECL: secretoras de de somatostatina (céls. D) e de 5HT 2 regiões funcionais região das glândulas oxínticas (oxys=ácido - grego) região das glândulas pilóricas (5HT) Schubert & Peura, “Control of gastric acid secretion in health and disease” disponível gratuitamente

7 Interações das secreções gástricas
mucous Figura extraída de Vander, Sherman & Luciano, Human Physiology, Cap. 17, 2002, McGraw Hill

8 Secreção ácida gástrica
funções Determina a digestão enzimática inicial das proteínas ativando o pepsinogênio e desnaturando as proteínas. Favorece a absorção intestinal de ferro, cálcio e de Vitamina B12. Previne a proliferação bacteriana e a infecção intestinal. Schubert & Peura, “Control of gastric acid secretion in health and disease” disponível gratuitamente

9 Secreção ácida gástrica
a célula parietal em “repouso” durante a alimentação (A) Drawing of a resting parietal cell with cytoplasm full of tubulovesicles and an internalized intracellular canaliculus. (B) An acid-secreting parietal cell. Tubulovesicles have fused with the membrane of the intracellular canaliculus, which is now open to the lumen of the gland and lined with abundant, long microvilli.

10 Secreção ácida gástrica mecanismos intracelulares relacionados

11 Secreção ácida gástrica
regulação Quando a secreção de ácido e de pepsina superam os mecanismos de defesa da mucosa gástrica, úlceras ocorrerão... Portanto, será que a regulação da secreção ácida gástrica deve ser finamente regulada?

12 Secreção ácida gástrica
regulação A regulação da secreção ácida gástrica deve ser precisamente regulada. Isso acontece através da regulação neurócrina, endócrina e parácrina... Schubert & Peura, “Control of gastric acid secretion in health and disease” disponível gratuitamente

13 Secreção ácida gástrica
regulação Parácrina: Histamina Endócrina: Gastrina Neurócrina: Acetilcolina Schubert & Peura, 2008 “Control of gastric acid secretion in health and disease”

14 Modelo da célula parietal e a regulação de sua secreção
É a Histamina (parácrina) quem estimula a secreção de HCl Gastroenterol 2008; Schubert & Peura, 2008 “Control of gastric acid secretion in health and disease”

15 Modelo da célula parietal e a regulação de sua secreção
É a Histamina (parácrina) quem estimula a secreção de HCl Porém, durante a alimentação, é a Gastrina (estimulando diretamente a secreção da Histamina), o principal estimulante da secreção de HCl. Gastroenterol 2008; Schubert & Peura, 2008 “Control of gastric acid secretion in health and disease”

16 Modelo da célula parietal e a regulação de sua secreção
É a Histamina (parácrina) quem estimula a secreção de HCl Porém, durante a alimentação, é a Gastrina (estimulando a secreção da Histamina), o principal estimulante da secreção de HCl. A estimulação colinérgica direta também passa a ser importante Gastroenterol 2008; Schubert & Peura, 2008 “Control of gastric acid secretion in health and disease”

17 Regulação da secreção ácida gástrica durante a alimentação
Figure 4 Regulação da secreção ácida gástrica durante a alimentação A Somatostatina é o principal inibidor da secreção ácida gástrica, principalmente por inibir a secreção de Histamina Model illustrating the neural, paracrine, and hormonal regulation of gastric acid secretion. Efferent vagal fibers synapse with intramural gastric cholinergic (ACh) and peptidergic (gastrin-releasing peptide [GRP], vasoactive intestinal peptide [VIP], and pituitary adenylate-cyclase activating peptide [PACAP]) neurons. In the fundus (oxyntic mucosa), ACh neurons stimulate acid secretion directly via M3 receptors on the parietal cell and indirectly by inhibiting somatostatin (SST) secretion, thus eliminating its restraint on parietal cells and histamine-containing enterochromaffin-like (ECL) cells. In the antrum (pyloric mucosa), ACh neurons stimulate gastrin secretion directly and indirectly by inhibiting SST secretion, the latter by a direct effect on the D cell and an indirect effect mediated by inhibition of atrial natriuretic peptide (ANP) secretion from enterochromaffm (EC) cells. GRP neurons, activated by intraluminal protein, also stimulate gastrin secretion. VIP neurons, activated by low-grade distension, stimulate SST and thus inhibit gastrin secretion. PACAP neurons stimulate SST, via release of ANP, and thus also inhibit gastrin secretion. Dual paracrine pathways link SST-containing D cells to parietal cells and to ECL cells in the fundus. Histamine released from ECL cells acts via H3 receptors to inhibit SST secretion. This serves to accentuate the decrease in SST secretion induced by cholinergic stimuli and thus augments acid secretion. In the antrum, dual paracrine pathways link SST-containing D cells to gastrin cells and to EC cells. Release of acid into the lumen of the stomach restores SST secretion in both the fundus and antrum; the latter is mediated via release of calcitonin gene-related peptide (CGRP) from extrinsic sensory neurons. Acute infection with HP also activates CGRP neurons to stimulate SST and thus inhibit gastrin secretion. In duodenal ulcer patients chronically infected with HP, the organism or cytokines released from the inflammatory infiltrate inhibit SST and thus stimulate gastrin (and acid) secretion. Gastroenterol 2008; Schubert & Peura, 2008 “Control of gastric acid secretion in health and disease”

18 Regulação da secreção ácida gástrica durante a alimentação
Figure 4 Regulação da secreção ácida gástrica durante a alimentação A inibição da SST pelo SNPS (via vago) contribui para o aumento da secreção ácida Model illustrating the neural, paracrine, and hormonal regulation of gastric acid secretion. Efferent vagal fibers synapse with intramural gastric cholinergic (ACh) and peptidergic (gastrin-releasing peptide [GRP], vasoactive intestinal peptide [VIP], and pituitary adenylate-cyclase activating peptide [PACAP]) neurons. In the fundus (oxyntic mucosa), ACh neurons stimulate acid secretion directly via M3 receptors on the parietal cell and indirectly by inhibiting somatostatin (SST) secretion, thus eliminating its restraint on parietal cells and histamine-containing enterochromaffin-like (ECL) cells. In the antrum (pyloric mucosa), ACh neurons stimulate gastrin secretion directly and indirectly by inhibiting SST secretion, the latter by a direct effect on the D cell and an indirect effect mediated by inhibition of atrial natriuretic peptide (ANP) secretion from enterochromaffm (EC) cells. GRP neurons, activated by intraluminal protein, also stimulate gastrin secretion. VIP neurons, activated by low-grade distension, stimulate SST and thus inhibit gastrin secretion. PACAP neurons stimulate SST, via release of ANP, and thus also inhibit gastrin secretion. Dual paracrine pathways link SST-containing D cells to parietal cells and to ECL cells in the fundus. Histamine released from ECL cells acts via H3 receptors to inhibit SST secretion. This serves to accentuate the decrease in SST secretion induced by cholinergic stimuli and thus augments acid secretion. In the antrum, dual paracrine pathways link SST-containing D cells to gastrin cells and to EC cells. Release of acid into the lumen of the stomach restores SST secretion in both the fundus and antrum; the latter is mediated via release of calcitonin gene-related peptide (CGRP) from extrinsic sensory neurons. Acute infection with HP also activates CGRP neurons to stimulate SST and thus inhibit gastrin secretion. In duodenal ulcer patients chronically infected with HP, the organism or cytokines released from the inflammatory infiltrate inhibit SST and thus stimulate gastrin (and acid) secretion. Gastroenterol 2008; Schubert & Peura, 2008 “Control of gastric acid secretion in health and disease”

19 Regulação da secreção ácida gástrica
Figure 4 Regulação da secreção ácida gástrica Model illustrating the neural, paracrine, and hormonal regulation of gastric acid secretion. Efferent vagal fibers synapse with intramural gastric cholinergic (ACh) and peptidergic (gastrin-releasing peptide [GRP], vasoactive intestinal peptide [VIP], and pituitary adenylate-cyclase activating peptide [PACAP]) neurons. In the fundus (oxyntic mucosa), ACh neurons stimulate acid secretion directly via M3 receptors on the parietal cell and indirectly by inhibiting somatostatin (SST) secretion, thus eliminating its restraint on parietal cells and histamine-containing enterochromaffin-like (ECL) cells. In the antrum (pyloric mucosa), ACh neurons stimulate gastrin secretion directly and indirectly by inhibiting SST secretion, the latter by a direct effect on the D cell and an indirect effect mediated by inhibition of atrial natriuretic peptide (ANP) secretion from enterochromaffm (EC) cells. GRP neurons, activated by intraluminal protein, also stimulate gastrin secretion. VIP neurons, activated by low-grade distension, stimulate SST and thus inhibit gastrin secretion. PACAP neurons stimulate SST, via release of ANP, and thus also inhibit gastrin secretion. Dual paracrine pathways link SST-containing D cells to parietal cells and to ECL cells in the fundus. Histamine released from ECL cells acts via H3 receptors to inhibit SST secretion. This serves to accentuate the decrease in SST secretion induced by cholinergic stimuli and thus augments acid secretion. In the antrum, dual paracrine pathways link SST-containing D cells to gastrin cells and to EC cells. Release of acid into the lumen of the stomach restores SST secretion in both the fundus and antrum; the latter is mediated via release of calcitonin gene-related peptide (CGRP) from extrinsic sensory neurons. Acute infection with HP also activates CGRP neurons to stimulate SST and thus inhibit gastrin secretion. In duodenal ulcer patients chronically infected with HP, the organism or cytokines released from the inflammatory infiltrate inhibit SST and thus stimulate gastrin (and acid) secretion. Gastroenterol 2008; Schubert & Peura, 2008 “Control of gastric acid secretion in health and disease”

20 REGULAÇÃO DA SECREÇÃO ÁCIDA GÁSTRICA
JEJUM (TÔNUS PS) Olbe, Carlsson & Lindberg, Nature Reviews Drug Discovery 2, (2003)

21 REGULAÇÃO DA SECREÇÃO ÁCIDA GÁSTRICA
FASE CEFÁLICA (+ PS) Olbe, Carlsson & Lindberg, Nature Reviews Drug Discovery 2, (2003)

22 REGULAÇÃO DA SECREÇÃO ÁCIDA GÁSTRICA
FASE GÁSTRICA (fatores locais + PS) Olbe, Carlsson & Lindberg, Nature Reviews Drug Discovery 2, (2003)

23 INIBIDORES DA SECREÇÃO ÁCIDA GÁSTRICA
Olbe, Carlsson & Lindberg, Nature Reviews Drug Discovery 2, (2003)

24 INIBIDORES DA SECREÇÃO ÁCIDA GÁSTRICA
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1988 Sir James W. Black, Gertrude B. Elion, George H. Hitchings Na década de 1970: -caracterizou um novo grupo de receptores da histamina, receptores H2 -subsequentemente desenvolveu um antagonista de receptor H2 com uso clínico , a cimetidina -desenvolveu também o propranolol, um bloqueador de receptores beta-adrenérgicos Olbe, Carlsson & Lindberg, Nature Reviews Drug Discovery 2, (2003)

25 INIBIDORES DA SECREÇÃO ÁCIDA GÁSTRICA (PPI´s)
Olbe, Carlsson & Lindberg, Nature Reviews Drug Discovery 2, (2003)

26 -a inibição é da incorporação de novas bombas durante a alimentação.
INIBIDORES DA SECREÇÃO ÁCIDA GÁSTRICA (PPI´s) Importância relativa do conhecimento do mecanismo de ação dos PPI´s (inibidores de bomba de próton): -a inibição é da incorporação de novas bombas durante a alimentação. -portanto, devem ser ministrados de 30min a 1 hora antes das refeições. -a indicação de ingestão de PPI ao dormir ou não relacionada à ingestão alimentar leva o tratamento com PPI ao fracasso. Olbe, Carlsson & Lindberg, Nature Reviews Drug Discovery 2, (2003)

27 A importância do estômago na absorção da Vitamina B12
Fig. 1(*): Cobalamin metabolism and corresponding causes of deficiency. Causes of cobalamin deficiency are shown in blue. The metabolic pathway starts when dietary cobalamin (Cbl), obtained through animal foods, enters the stomach bound to animal proteins (P). Pepsin and hydrochloric acid (HCl) in the stomach sever the animal protein, releasing free cobalamin. Most of the free cobalamin is then bound to R-protein (R), which is released from the parietal and salivary cells. Intrinsic factor (IF) is also secreted in the stomach, but its binding to cobalamin is weak in the presence of gastric and salivary R-protein. In the duodenum, dietary cobalamin bound to R-protein is joined by cobalamin–R-protein complexes that have been secreted in the bile. Pancreatic enzymes degrade both biliary and dietary cobalamin–R-protein complexes, releasing free cobalamin. The cobalamin then binds with intrinsic factor. The cobalamin–intrinsic factor complex remains undisturbed until the distal 80 cm of the ileum, where it attaches to mucosal cell receptors (cubilin) and the cobalamin is bound to transport proteins known as transcobalamin I, II and III (TCI, TCII and TCIII). Transcobalamin II, although it represents only a small fraction (about 10%) of the transcobalamins, is the most important because it is able to deliver cobalamin to all cells in the body. The cobalamin is subsequently transported systemically via the portal system. Within each cell, the transcobalamin II–cobalamin complex is taken up by means of endocytosis and the cobalamin is liberated and then converted enzymatically into its 2 coenzyme forms, methylcobalamin and adenosylcobalamin (this process is shown in greater detail in Fig. 2). * Nitrous oxide, a general anesthetic, causes multiple defects in cobalamin use, most of which are intracellular and clinically relevant only in people who have low or borderline-low serum cobalamin levels. Veja mais sobre a importância da Vitamina B12 na seguinte revisão de autores brasileiros: “Fisiopatologia da deficiência de vitamina B12 e seu diagnóstico laboratorial.” Paniz et al., 2005 (J Bras Patol Med Lab, 41(5), p , 2005 (artigo original: (*) Veja aqui o artigo original e gratuito: Revisão: Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients, Adrès et al, 2006

28 Fatores relacionados à secreção ácida gástrica de reparação tecidual:
Mecanismos protetores de defesa: integridade da barreira mucosa muco e HCO3- (células mucosas epiteliais superficiais que possuem anidrase carbônica) Mecanismos antioxidantes celulares (glutationa) Fluxo sangüíneo Fatores de crescimento hormônios: GH/IGF-1 PGE2 de reparação tecidual: restituição e replicação celular (fatores de crescimento TGF, IGF-1 9GH) cicatrização (fibrinogênese)

29 A integridade do trato gastrointestinal superior depende do
balanço entre fatores “hostis” e “protetores” “Sem secreção de ácido, sem úlcera péptica” é um erro conceitual. A secreção excessiva de ácido é somente um dos fatores de patogênese da úlcera péptica. A diminuição da defesa de mucosa contra o ácido gástrico é outra causa importante. A integridade do TGI superior depende do balanço entre fatores “hostis” (como o ácido gástrico, H. pylori, anti-inflamatórios não-esteroidais e pepsina) e fatores de “proteção” (prostaglandinas, muco, bicarbonato e fluxo sangüíneo adequado) presentes na mucosa gastrointestinal.

30 Proteção mucosa   secreção de muco e HCO3- pelas  fluxo sangüíneo
camada mucosa (2mm)   secreção de muco e HCO3- pelas células epiteliais e mucosas  fluxo sangüíneo PGE2 ( prostaglandinas são citoprotetoras) ACh (PS e SNE) The protection provided to the mucosal surface of the stomach by the bicarbonate-containing mucus layer is known as the gastric mucosal barrier. In man, the mucus layer is about 0.2 mm thick. Buffering by the bicarbonate-rich secretions of the surface epithelial cells and the restraint to convective mixing caused by the high viscosity of the mucus layer allow the pH at the cell surface to remain near 7, whereas the pH in the gastric juice in the lumen is 1 to 2. COX1: atividade ciclooxigenase da PGH2-sintase). Berne et al., 2004 e outros:

31 Proteção mucosa  NSAIDs  secreção de muco e HCO3- pelas
camada mucosa (0,2mm) NSAIDs (drogas antiinflamatórias não-esteróides) inibição da COX 1 (constitucional)   secreção de muco e HCO3- pelas células epiteliais e mucosas  fluxo sangüíneo PGE2 ( prostaglandinas são citoprotetoras) ACh (PS e SNE) The protection provided to the mucosal surface of the stomach by the bicarbonate-containing mucus layer is known as the gastric mucosal barrier. In man, the mucus layer is about 0.2 mm thick. Buffering by the bicarbonate-rich secretions of the surface epithelial cells and the restraint to convective mixing caused by the high viscosity of the mucus layer allow the pH at the cell surface to remain near 7, whereas the pH in the gastric juice in the lumen is 1 to 2. COX1: atividade ciclooxigenase da PGH2-sintase). Berne et al., 2004 e outros:

32 Lesões das mucosas gástrica e duodenal podem ocorrer quando efeitos deletérios do ácido gástrico superam as propriedades de defesa da mucosa. Inibição de síntese endógena de prostaglandinas leva à diminuição do muco epitelial, da secreção de bicarbonato, do fluxo sangüíneo da mucosa, da proliferação epitelial e da resistência da mucosa à injúria. Menor resistência da mucosa aumenta a incidência de danos por fatores endógenos tais como o ácido, pepsina e sais biliares assim como fatores exógenos tais como NSAIDs (anti-inflamatórios não-esteródeis), etanol e outros agentes nocivos.

33 Helicobacter pylori The Nobel Prize in Physiology or Medicine for 2005: jointly to Barry J. Marshall and J. Robin Warren (University of Western Australia Nedlands) for their discovery of "the bacterium Helicobacter pylori and its role in gastritis and peptic ulcer disease“ H. pylori is the etiologic factor in most patients with peptic ulcer disease and may predispose individuals to the development of gastric carcinoma. H. pylori colonizes in the human stomach. The method of H. pylori transmission is unclear, but seems to be person-to-person spread via a fecal-oral route. The prevalence of H. pylori in adults appears to be inversely related to the socioeconomic status. It is also thought that water is a reservoir for transmission of H. pylori.

34 Conceitos gerais sobre a regulação das funções do TGI
Assuntos: Conceitos gerais sobre a regulação das funções do TGI Movimentos do TGI Fisiologia da secreção ácida gástrica Fisiologia da absorção e secreção de água e eletrólitos Digestão e absorção dos principais nutrientes Fisiologia da defecação Fisiologia das secreções pancreáticas Profa. Dra. Cristina Maria Henrique Pinto Profa. Associada II do Depto. Ciências Fisiológicas CCB-UFSC