E S Q U I Z O F R E N I A André Luis Ferreira da Silva, Renan Lopes

E S Q U I Z O F R E N I A André Luis Ferreira da Silva, Renan Lopes
Paulo Rogério D.C. de Aguiar, Giovani Gheno Disciplina de Genética e Evolução Professores: Elizabeth C. Castro e Claudio O.P. Alexandre Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre

G I O V A N I G H E N O

H I S T Ó R I C O

H I S T Ó R I C O A descrição da deterioração das funções cognitivas e de personalidade, bem como delírios de grandeza e paranóia, já existiam no séc. XV a.C. O interesse pelo estudo e tratamento da esquizofrenia ressurgiu no séc. XVIII. No início, havia muitas teorias, tais como a teoria da reação social, que sustentava que a esquizofrenia era uma reação saudável a um mundo insano. FFFCMPA

H I S T Ó R I C O Emil Kraepelin - realiza estudos descrevendo a “Demência Precoce” e a psicose maníaco-depressiva, em que se baseiam as atuais descrições dos sintomas da esquizofrenia. Entretanto, suas observações clínicas eram ainda longitudinais, extensas e meticulosas. FFFCMPA

H I S T Ó R I C O Na mesma época, Eugen Bleuler ressalta o início não invariavelmente precoce da doença e compacta o cisma e a fragmentação funcional da mente no termo “esquizofrenia”(divisão da mente) e considera quatro sintomas fundamentais, os quatro “A’s”: Autismo Afeto anormal Ambivalência Associações anormais FFFCMPA

C O N C E I T O E I M P L I C A Ç Õ E S

A esquizofrenia pode ser definida como uma perturbação psiquiátrica causada por comportamento psicótico ou amplamente desorganizado, além de marcada disfunção social, por pelo menos seis meses, sem associação com outros transtornos. FFFCMPA

É um problema de saúde pública. O custo financeiro é calculado em bilhões de dólares por ano. Gastos com cuidados médicos e sociais e com a incapacidade dos pacientes de contribuírem à sociedade. Incalculável é o custo do sofrimento humano do paciente, família e amigos. FFFCMPA

N C O N C E I T O E I M P L I C A Ç Õ E S
O transtorno deixa variados graus de prejuízo residual e os pacientes tem dificuldades em terminar estudos e em manter empregos. Relacionamentos interpessoais negativamente alterados e baixa auto-estima. 10% dos esquizofrênicos cometem suicídio. N FFFCMPA

R E N A N L O P E S

E P I D E M I O L O G I A Brasil: 1% da População Mundial
30% dos leitos de instituições hospitalares e psiquiátricas (100 mil leitos/dia) 15% de todas as primeiras consultas em ambulatórios de psiquiatria Prevalência: 1% da População Brasileira FFFCMPA

E P I D E M I O L O G I A Engloba todas as áreas geográficas e todas as sociedades Incidência e Prevalência: Populações Urbanas versus Populações Rurais Menor poder sócio-econômico Fenômeno da decadência social FFFCMPA

E P I D E M I O L O G I A Homens versus Mulheres
Estado Sócio-Econômico Negros Estado Civil: Separados ou Divorciados: 3- 4 x FFFCMPA

C A R A C T E R I Z A Ç Ã O C L Í N I C A
F E N Ó T I P O D A E S Q U I Z O F R E N I A Fenótipo característico: difícil estabelecimento Critérios diagnósticos Critérios atualmente aceitos: American Psychiatry Association (DSM-IV) Novos métodos e nova caracterização fenotípica FFFCMPA

F E N Ó T I P O D A E S Q U I Z O F R E N I A Heterogeneidade clínica e genética “É prudente designar a esquizofrenia como uma síndrome clínica e há perspectivas de que exista mais de uma entidade da doença passível de identificação.” FFFCMPA

Sintomas Característicos: Positivos e Negativos Sintomas Positivos: * Alucinações * Delírios persecutórios somáticos de grandeza místicos de ciúmes fantásticos * Perturbações da forma e curso do pensamento (incoerência, tangencialidade, desagregação e falta de lógica) * Comportamento desorganizado * Agitação psicomotora FFFCMPA * Negligência de cuidados pessoais

Sintomas Negativos: * Pobreza do conteúdo do pensamento e da fala * Embotamento ou rigidez afetiva * Sensação de não conseguir sentir prazer * Isolacionismo * Avolição * Falta de persistência em atividades laborais ou escolares * Déficit de atenção FFFCMPA

DIAGNÓSTICO 1. Dois ou mais dos seguintes: delírios, alucinações, discurso desorganizado, comportamento amplamente desorganizado ou catatônico e sintomas negativos. 2. Presentes por um período significativo durante 1 mês com alguns sinais do transtorno persistindo por pelo menos 6 meses. 3. Associados com acentuada disfunção social ou ocupacional. 4. A perturbação não é melhor explicada por um Transtorno Esquizoafetivo ou Transtorno do Humor com Características Psicóticas, nem se deve aos efeitos diretos de uma substância ou a uma condição médica geral. FFFCMPA

CURSO CLÍNICO Primeiras Manifestações: Adolescência / Início da idade adulta Início Precoce Início Tardio “Fase Prodrômica”: * Deterioração da higiene e cuidados pessoais * Comportamento incomum * Ataques de raiva FFFCMPA

CURSO CLÍNICO Sensações corporais distorcidas Fisicamente desajeitados Sinais neurológicos leves (confusão esquerda/direita, incoordenação) Despreocupação com higiene pessoal e aparência Retraimento social e falta de motivação Afeto inadequado Perda de interesse ou prazer Depressão, ansiedade, raiva Perturbações no padrão de sono e dificuldade de concentração FFFCMPA

CURSO CLÍNICO Transtornos do pensamento e da fala: * Afrouxamento de associações * Associação reverberante * Neologismos * Verbigeração * Ecolalia * Bloqueios de pensamento * Aprosódia * Mutismo (horas/dias) FFFCMPA

EVOLUÇÃO Doença crônica marcada por deterioração progressiva ? CURSO HETEROGÊNEO ( ! ) FFFCMPA

S U B T I P O S D E E S Q U I Z O F R E N I A
Importância Genética Definição Implicações para prognóstico e tratamento DSM-IV: Paranóide, Desorganizado, Catatônico Indiferenciado e Residual FFFCMPA

Tipo Paranóide: * Predomínio de delírios ou alucinações auditivas * Relativa preservação do funcionamento cognitivo e do afeto Tipo Desorganizado: * Afeto inadequado ou embotado * Discurso e comportamento desorganizados Tipo Catatônico: * Acentuada perturbação psicomotora FFFCMPA

FFFCMPA

Tipo Indiferenciado: * Paciente claramente esquizofrênico, mas não pode ser encaixado em um dos outros tipos. Tipo Residual: * Evidências de perturbação esquizofrênica, na ausência de um conjunto completo sintomático para um outro subtipo de esquizofrenia. * Presença de sintomas negativos ou sintomas positivos atenuados. (discurso levemente desorganizado, crenças incomuns...) FFFCMPA

Louis Wain ( ) FFFCMPA

T R A N S T O R N O E S Q U I Z O F R E N I F O R M E
Características idênticas às da esquizofrenia, exceto: a) Duração total da doença: 1-6 meses b) Prejuízo no funcionamento social ou ocupacional pode ou não ocorrer. FFFCMPA

P R O G N Ó S T I C O Definição e determinação variáveis
Melhor prognóstico: * Início agudo * Idade mais tardia de aparecimento * Eventos precipitadores * Perturbação do humor associada * Breve duração dos sintomas * Formas paranóide e catatônica * Bom funcionamento social e pessoal prévio à doença * Ausência de anormalidades cerebrais estruturais * Funcionamento neurológico normal * Ausência de história familiar de esquizofrenia FFFCMPA

PAULO ROGÉRIO AGUIAR

HIPÓTESE NEURODESENVOLVIMENTAL
NEUROIMAGEM E A HIPÓTESE NEURODESENVOLVIMENTAL O que é a hipótese neurodesenvolvimental? Qual a contribuição das neuroimagens? Principais achados nos estudos de neuroimagem A maioria dos estudos têm demonstrado: * Diminuição do volume total do tecido cerebral. * Aumento do LCR. * Aumento dos ventrículos cerebrais. FFFCMPA

HIPÓTESE NEURODESENVOLVIMENTAL
NEUROIMAGEM E A HIPÓTESE NEURODESENVOLVIMENTAL FFFCMPA

Outros achados:  Parentes próximos de esquizofrênicos têm ventrículos significativamente maiores do que controles correlatos.  Gêmeos monozigóticos discordantes para esquizofrenia foram significativamente concordantes no que se refere ao aumento ventricular observado em TC e RNM.  As anormalidades cerebrais já estavam presentes no início da doença, sem evidências de progressão em estudos de seguimento.  Estudos pós-morte de pacientes com esquizofrenia não mostraram aumento no processo degenerativo . FFFCMPA

Giro temporal superior Metanálise
A união desses achados, com a ausência de gliose no cérebro de esquizofrênicos sugere uma origem neurodesenvolvimental das anormalidades cerebrais. Amígdala Hipocampo Parahipocampo Tálamo Giro temporal superior Metanálise FFFCMPA

   EVIDÊNCIAS QUE SUSTENTAM A HIPÓTESE:
As alterações de volume ventricular já estão presentes em pacientes recém-diagnosticados e até mesmo em pessoas que anos mais tarde viriam a manifestar a doença. O fato de a perda de tecido nervoso não ser progressiva, avaliado por estudos de neuroimagem. A ausência de gliose significativa , o que depõe contra o modelo de doença neurodegenerativa.    FFFCMPA

 Alterações na citoarquitetura cortical que sugerem uma origem no desenvolvimento do cérebro durante a gestação. Anormalidades neurológicas e comportamentais sutis presentes já na infância, em pacientes que mais tarde viriam a desenvolver esquizofrenia. Os fatores de risco ambientais associados a esquizofrenia são pré ou perinatais. Em modelos experimentais, lesões de lobo frontal ou temporal induzidas na infância só vêm a manifestar-se na idade adulta, o que coincide com o início dos sintomas em esquizofrênicos.    FFFCMPA

G I O V A N I G H E N O

FATORES NÃO GENÉTICOS NA GÊNESE DA ESQUIZOFRENIA

F A T O R E S N Ã O - G E N É T I C O S
As complicações obstétricas são mais comuns em pacientes esquizofrênicos. Foi relatada uma relação entre o início do transtorno antes dos 22 anos e uma grande prevalência de transtornos obstétricos. FFFCMPA

Explicações para a hipótese: 1- Os genes que condicionam a vulnerabilidade à esquizofrenia podem também afetar o desenvolvimento inicial do embrião aumentando a possibilidade de complicações na gestação e no parto FFFCMPA

2-Influências adversas sobre o cérebro em desenvolvimento no início da gestação criam um risco para complicações no parto e, posteriormente, para o surgimento da esquizofrenia. Ex: fetos no segundo trimestre da gestação durante epidemias de influenza encontram-se em risco aumentado para desenvolver esquizofrenia quando adultos. Ex: hipóxia no cérebro em desenvolvimento - comprometimento do hipocampo. FFFCMPA

Fatores supostos: Época do ano - meses de inverno. Zonas urbanas. Deficiências nutricionais. Primogênitos de pequenas famílias. Caçulas de grandes famílias. Temperatura elevada decorrente de doença materna. FFFCMPA

Hipótese Viral: Consistente com excessos sazonais e diferenças geográficas. Exposição viral durante o segundo trimestre de gravidez pode aumentar o risco para o desenvolvimento da doença. Vírus e auto-imunidade - neurotropismo e síndromes psicóticas tipo-esquizofrênicas em pacientes com LES, SIDA e sífilis terciária. FFFCMPA

Fatores não-genéticos x fatores genéticos A interação entre as complicações obstétricas e as desordens genéticas pode ser a chave do esclarecimento da etiologia da doença. Estudos recentes reafirmam a idéia de que a hipóxia fetal e a predisposição genética à esquizofrenia atuam aditivamente ou interativamente no aumento do risco da expressão fenotípica da esquizofrenia. FFFCMPA

PAULO ROGÉRIO AGUIAR

GENÉTICA DA ESQUIZOFRENIA
Está bem estabelecido na literatura que existe um forte componente genético na esquizofrenia. “As informações disponíveis são compatíveis com a hipótese de que o componente genético predisponente consiste de múltiplos genes agindo de forma aditiva, sendo que o genótipo predisponente à esquizofrenia só seria manifesto quando o número de genes e de fatores não-genéticos presentes for maior do que um valor limiar” FFFCMPA

Essa hipótese tem apoio em diversos achados como: A ausência de concordância completa entre gêmeos monozigóticos. A espectro de gravidade da doença A queda abrupta na frequência entre parentes de segundo e terceiro graus em relação àqueles de primero grau. FFFCMPA

GENÉTICA DA ESQUIZOFRENIA HERANÇA MULTIFATORIAL
* Definição : fatores genéticos + fatores não genéticos. * Traços multifatoriais são geralmente de natureza quantitativa e estão distribuídos continuamente na população, seguindo um padrão de distribuição de freqüências semelhantes a uma curva normal (gaussiana). FFFCMPA

Freqüências de distribuição de um traço seguindo um modelo de dois loci e dois alelos. Note o padrão contínuo. FFFCMPA

* Doenças poligênicas ocorrem em famílias. É importante definir o grau de relação genética de indivíduos estudados em relação a um probando afetado. * Os parentes de primeiro grau compartilham metade do material genético com o probando, enquanto os parentes de segundo grau compartilham um quarto e os de terceiro, um oitavo. FFFCMPA

Quando se considera a existência de uma base genética multifatorial para uma doença, é fundamental lembrar que: * Não é a doença que é geneticamente determinada, mas sim a suscetibilidade para a doença. No caso da esquizofrenia, note que os genes não codificam os sintomas, mas sim proteínas envolvidas no funcionamento do SNC. * Diferentes fenômenos genéticos podem aumentar a suscetibilidade para a mesma doença, ou seja, determinantes genéticos das doenças multifatoriais podem ser heterogêneos. FFFCMPA

HERANÇA MULTIFATORIAL COM EFEITO DO LIMIAR * A inclusão do conceito de limiar ao de herança multifatorial visa explicar a ocorrência de traços de distribuição não-contínua provenientes de graus de suscetibilidade genética continuamente distribuídos. * Alguns indivíduos acima de certo limar de suscetibilidade genética irão desenvolver a doença, especialmente se forem expostos aos desencadeantes ambientais apropriados. FFFCMPA

Distribuição de suscetibilidade genética para uma determinada característica segundo o modelo de herança multifatorial com efeito do limiar FFFCMPA

FFFCMPA

Avaliação do risco de recorrência segundo o modelo da herança multifatorial com efeito do limiar. * Esse modelo fornece algumas previsões quanto ao risco de recorrência em parentes de probandos afetados. * Relação com grau de parentesco. * Não segue padrões mendelianos. FFFCMPA

Riscos de recorrência representam riscos médios. Aumenta com o número de parentes afetados. Aumenta com a severidade da doença nos indivíduos afetados de uma mesma família. Será tanto maior quanto menor for a freqüência da doença na população geral. FFFCMPA

Para a maioria das doenças multifatoriais, risco de recorrência na prole é de aproximadamente 5%. FFFCMPA

A N D R É F E R R E I R A

ESTUDOS NA GENÉTICA DA ESQUIZOFRENIA

ESTUDOS FAMILIARES - FUNDAMENTOS
Visam avaliar se a doença agrega-se em famílias Agregação familiar: Risco dos Parentes > Risco da população geral Semelhança entre parentes: Genética e Exposição Ambiental Não são evidência conclusiva para transmissão genética FFFCMPA

ESTUDOS FAMILIARES - RESULTADOS
O risco para a esquizofrenia nos parentes de primeiro grau de probandos afetados varia amplamente entre os estudos, mas é sempre maior do que o risco da população em geral (aumento de 5 a 10 vezes). Neuroimagem em Estudos Familiares: pais hígidos de esquizofrênicos têm ventrículos cerebrais anormalmente aumentados. FFFCMPA

ESTUDOS FAMILIARES - CONCLUSÃO
Os estudos familiares na esquizofrenia mostram um risco significativamente maior para a esquizofrenia em parentes próximos de pessoas afetadas do que seria esperado na população em geral. O grau de agregação familiar encontrado na esquizofrenia sugere a atuação de fatores genéticos. FFFCMPA

ESTUDOS DE GÊMEOS - FUNDAMENTOS
Visam avaliar o grau de influência de fatores genéticos e não-genéticos na agregação familiar de uma característica. Gêmeos monozigóticos (MZ) são geneticamente idênticos enquanto gêmeos dizigóticos (DZ) compartilham em média metade do material genético. Supõe-se que tanto os gêmeos MZ quanto os DZ compartilham um ambiente comum quase no mesmo grau. As taxas de concordância entre gêmeos MZ e DZ são comparadas em diferentes casos. FFFCMPA

ESTUDOS DE GÊMEOS - RESULTADOS
O risco para esquizofrenia no co-gêmeo de um probando esquizofrênico é muito maior em MZs do que em DZs. R Concordância entre gêmeos MZs: 48% Concordância entre gêmeos DZs: 17% R FFFCMPA

ESTUDOS DE GÊMEOS - DIFICULDADES
Existem poucos gêmeos MZs separados precocemente e criados em ambientes significativamente distintos. A separação freqüentemente não foi total ou ocorreu tardiamente. Viés: somente gêmeos muito similares e que foram criados separadamente despertam grande interesse científico. Não é possível diferenciar fatores genéticos de fatores não-genéticos de atuação precoce (ex.: fatores intra-uterinos) através de estudos de gêmeos. FFFCMPA

ESTUDOS DE GÊMEOS - CONCLUSÕES
Estudos de gêmeos sugerem que fatores genéticos influenciam consideravelmente o grau de agregação familiar aumentado na esquizofrenia. Fenômeno da penetrância reduzida: o genótipo de propensão à esquizofrenia não é expresso em alguns indivíduos que o possuem. FFFCMPA

ESTUDOS DE ADOÇÃO - FUNDAMENTOS
Visam separar influências genéticas de influências não-genéticas na agregação familiar de uma característica. Dois desenhos básicos de estudo são possíveis. Modelo do Adotado Afetado: encontrar pessoas adotadas afetadas e verificar se a característica em questão ocorre na família biológica ou adotiva. Modelo de Pais Biológicos Afetados: verificar se os filhos adotados de pais afetados irão desenvolver a característica no novo ambiente. FFFCMPA

ESTUDOS DE ADOÇÃO - RESULTADOS
MODELO DO ADOTADO AFETADO: diferentes estudos, utilizando variados critérios diagnósticos, demonstraram que tanto a esquizofrenia quanto as chamadas “doenças do espectro da esquizofrenia” foram mais comuns em parentes biológicos afetados do que em controles. FFFCMPA

ESTUDOS DE ADOÇÃO - RESULTADOS
MODELO DE PAIS BIOLÓGICOS AFETADOS: esses estudos encontraram aproximadamente 17% de risco a mais para esquizofrenia nos adotados de mães esquizofrênicas do que em controles. Essa relação de risco é semelhante àquela que ocorre em filhos de esquizofrênicos não cedidos para adoção. FFFCMPA

ESTUDOS DE ADOÇÃO - CONCLUSÕES
Os estudos de adoção demonstram que a presença de um progenitor esquizofrênico aumenta o risco na prole não apenas para esquizofrenia, mas também para alguns trantornos psicóticos associados. FFFCMPA

ESTUDOS DE GENÉTICA MOLECULAR
Visam identificar marcadores genéticos para a esquizofrenia (genes de suscetibilidade). Estudos de Ligação: buscam identificar marcadores genéticos que sejam segregados junto a genes muito influentes na doença. Estudos de Associação: procuram identificar genes que estejam diretamente associados com a doença. FFFCMPA

ESTUDOS DE LIGAÇÃO - FUNDAMENTOS
Procuram definir a probabilidade de um marcador próximo a um local suspeito no genoma ocorrer juntamente com a característica em estudo em uma família. Os resultados são expressos sob a forma de um logaritmo de odds (lod score), que indica a intensidade da ligação dos eventos estudados. Valores de Lod score * < -2: descarta ligação * Entre -2 e 1,9: ligação improvável * Entre 1,9 e 3,3: sugere ligação * > 3,3: evidência de ligação FFFCMPA

ESTUDOS DE LIGAÇÃO - FUNDAMENTOS
Em doenças complexas, como a Esquizofrenia, valores de lod score substancialmente maiores do que 3 são necessários para que uma ligação consistente seja estabelecida Atualmente, 8 regiões cromossômicas são consideradas promissoras: 5q, 6p, 6q, 8p, 10p, 13q e 22q. FFFCMPA

ESTUDOS DE LIGAÇÃO - RESULTADOS
FFFCMPA

Para todos esses estudos, existem, em contrapartida, publicações cujos resultados foram divergentes no que se refere à ligação com as regiões cromossômicas abordadas. FFFCMPA

ESTUDOS DE ASSOCIAÇÃO - FUNDAMENTOS
Procuram determinar o quanto uma variante gênica (um alelo em particular) é mais freqüente entre indivíduos afetados em relação a indivíduos não-afetados. Estudos de associação são estudos de caso-controle. Os genes escolhidos para estudos de associação são aqueles considerados “suspeitos” de associação com a Esquizofrenia devido ao achado de alterações nos produtos desses genes em pacientes esquizofrênicos. FFFCMPA

ESTUDOS DE ASSOCIAÇÃO - RESULTADOS
SISTEMA HLA Por que é suspeito? 1) Hipóteses acerca de influências virais e auto-imunes na etiologia da esquizofrenia sugerem associação com a função imunológica. 2) Os loci determinantes do sistema HLA situam-se em região que demonstrou relação com esquizofrenia em estudos de ligação. Diferentes graus de associação foram relatados em vários estudos. Resultados ainda inconclusivos. FFFCMPA

SISTEMA DOPAMINÉRGICO Por que é suspeito? São encontradas anormalidades na neurotransmissão dopaminérgica em pacientes esquizofrênicos (atividade aumentada). Alelos para Receptor D3: associações consistentes iniciais não foram replicadas. Alelos para Receptor D4: resultados negativos em estudos de associação Genes para Receptores D2, D5; DAT e DBH: resultados negativos ou inconsistentes. FFFCMPA

SISTEMA SEROTONINÉRGICO Por que é suspeito? São encontradas anormalidades na neurotransmissão serotoninérgica em pacientes esquizofrênicos (modificações nas densidades dos receptores). Alelos para receptores 5-HT2A, 5-HT2C e 5-HT6: não há evidências de associação. FFFCMPA

OUTROS “SUSPEITOS” FFFCMPA

C O N C L U S Ã O

CONCLUSÃO A Esquizofrenia é uma doença de freqüência significativa em povos de todo o mundo e suas característica clínicas determinam sofrimento para o indivíduo afetado e seus familiares, além de grande prejuízo para a sociedade. Os resultados contraditórios de recentes estudos de associação e de ligação tornam cada vez mais aceitável a possibilidade de que a Esquizofrenia apresente uma importante heterogeneidade etiológica do ponto de vista genético. Acreditamos que os estudos de genética molecular na Esquizofrenia irão ser beneficiados pelos recentes progressos no entendimento da origem neurodesenvolvimental dessa doença. FFFCMPA

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