ANTIVIRAIS Inibidores de DNA-polimerase

Apresentação em tema: "ANTIVIRAIS Inibidores de DNA-polimerase"— Transcrição da apresentação:

1 ANTIVIRAIS Inibidores de DNA-polimerase
Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II ANTIVIRAIS Inibidores de DNA-polimerase Inibidores de transcriptase-reversa Inibidores de proteases Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas – 2012

2 glicoproteínas do envelope
Classificação dos vírus Vírus de DNA material genético (genoma) DNA ou RNA envelope glicoproteínas do envelope capsídeo herpes vírus adenovírus vírus hepatite B bacteriófagos Vírus de RNA retrovírus (HIV) influenza vírus vírus hepatite A, C e D vírus de febre hemorrágica (dengue, hantavírus, ebola vírus) raiva vírus

3 Ciclo de vida de um vírus de DNA
DNA-polimerase viral Participação crucial na REPLICAÇÃO do DNA

4 NUCLEOTÍDEOS: UNIDADES FUNDAMENTAIS DOS ÁCIDOS NUCLÉICOS

5 MECANISMO DE REPLICAÇÃO CATALISADO PELA DNA-POLIMERASE
fita de ácido nucléico em formação ácido nucléico template DNA polimerase pirofosfato eliminado MECANISMO DE REPLICAÇÃO CATALISADO PELA DNA-POLIMERASE

6 idoxuridina timidina trifluoruridina

7 ribavirina aciclovir ganciclovir guanosina valaciclovir fanciclovir penciclovir

8 trifosfato de aciclovir
BIOATIVAÇÃO DO ACICLOVIR 1 2 3 1 – timidina quinase (viral) 2 – timidilato quinase (celular) 3 - timidilato quinase (celular) trifosfato de aciclovir espécie ativa * os círculos representam grupamentos fosfato

9 ATIVAÇÃO DO ACICLOVIR E INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE DNA VIRAL

10 Ciclo de vida de vírus de RNA (especificamente o retrovírus HIV)
Inibidores da adsorção Inibidores da transcriptase reversa Inibidores da integrase Inibidores de protease

11 INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA ANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS E DE NUCLEOTÍDEO
análogos de pirimidinas análogos de purina

12 Mecanismo de ação de inibidores de TR nucleosídicos

13 INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
NÃO-NUCLEOSÍDICOS

14 O PAPEL DAS PROTEASES DO HIV

15 Protease do HIV Aspartil-protease
Enzima que catalisa a quebra de ligações peptídicas e que contém resíduos de ácido aspártico (Asp) no sítio ativo Estrutura homodimérica *a letra S indica as regiões do sítio catalítico da enzima que interagem com subunidades específicas do substrato/inibidor

16 Protease do HIV mecanismo catalítico estado de transição
*a letra P indica as subunidades específicas do substrato/inibidor que interagem com o sítio catalítico da enzima

17 INIBIDORES DE PROTEASE
hidrolisável não-hidrolisável

18 INIBIDORES DE PROTEASE
indinavir IC50 = 0,56 nM saquinavir (1995) IC50 < 0,4 nM amprenavir IC50 = nM nelfinavir Ki = 2,0 nM EC50 = 0,008-0,02 M INIBIDORES DE PROTEASE fosamprenavir

19 Inibidor linear co-cristalizado com HIV protease
Inibidor linear co-cristalizado com HIV protease. O sítio catalítico é mostrado evidenciando a interação do inibidor com uma molécula de água (ligação de hidrogênio em tracejado vermelho). Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola N° 3 – Maio 2001