Neurofarmacologia da neurotransmissão GABAérgica e glutamatérgica

Apresentação em tema: "Neurofarmacologia da neurotransmissão GABAérgica e glutamatérgica"— Transcrição da apresentação:

1 Neurofarmacologia da neurotransmissão GABAérgica e glutamatérgica
Prof. Aux. Sub. Caio Maximino 2010

2 O sistema GABAérgico Olsen, 2002

3 O receptor GABAA

4 O receptor GABAA

5 Eletrofisiologia do receptor GABAA: Condutância de cloro

6 Eletrofisiologia do receptor GABAA: Hiperpolarização versus shunting

7 Eletrofisiologia do receptor GABAA: Sítios sinápticos e extra-sinápticos

8 O receptor GABAA

9 Domínios funcionais Altamente sensível a BZDs Sensíveis a BZDs
Sensível a alfaxolona Sensíveis a BZDs Sensíveis a alfaxolona Insensível a BZDs Altamente sensível a alfaxolona

10 Domínios funcionais α1β2γ2 (atv. fásica) α4β3δ (atv. tônica)

11 Exemplo de seletividade ao domínio: Gaboxadol
No receptor α1β2γ2, é um agonista parcial. No receptor α4β3δ, age como um superagonista (160% de eficácia). O gaboxadol é um sedativo-hipnótico com efeito tônico; funcionalmente diferente do zolpidem (BZD seletivo para receptores com domínio α1 [efeito fásico])

12 Exemplo de seletividade ao domínio: L-838,417
Agonista parcial seletivo a subunidades. Não apresenta eficácia na subunidade α1. Efeitos: ansiolítico não-sedativo; antinociceptivo; antiinflamatório. α1βxγ2 α2βxγ2 α3βxγ2 α4βxγ2 α5βxγ2 Afinidade 0.79 nM 0.67 nM > 2.25 nM

13 Inibidores do metabolismo do GABA
Tiagabina γ-vinil GABA Inibidor competitivo do GAT-1 GABA em neurônios e glia. A inibição da recaptação de GABA resulta em aumento da concentração extracelular de GABA, que irá agir em sítios sinápticos e extra-sinápticos. Utilizada no tratamento da epilepsia. Inibidor irreversível da GABA transaminase. Bloqueia a conversão do GABA em semi-aldeído succínico, resultando em concentrações intracelulares elevadas de GABA e aumento da liberação. Utilizada no tratamento da epilepsia

14 Epilepsia: Nosologia e diagnóstico
Convulsões parciais (foco epiléptico) Convulsões parciais simples Convulsões parciais complexas Convulsões parciais complexas, evoluindo para convulsões generalizadas secundárias Convulsões generalizadas Mal de ausência Típico (Pequeno mal) Atípico Mioclônica Clônica Tônica Tônico-clônica (Grande mal) Atônica

15 Patofisiologia da epilepsia
O nrn “A” encontra-se no foco epiléptico, apresentando descargas despolarizantes paroxísmicas. A atividade no nrn “A” pode ativar outro nrn (“B”); quando várias células se sincronizam dessa forma, uma onda pode ser observada no EEG. Um nrn tbm ativa internrns GABAérgicos (INH), e a INH por feedback por parte desses internrns pode reduzir a atividade dos nrns “A” e “B” (inibição circundante). Quando fatores extrínsecos ou intrínsecos alteram esse equilíbrio EXC-INH, a atividade epiléptica se espalha.

16 Atividade anormal dos canais na convulsão tônico-clônica

17 Convulsões e excitotoxicidade

18 Ação GABAérgica dos anticonvulsivantes

19 Anestesia geral Estado reversível de inibição do SNC, induzido por drogas, usado em procedimentos cirúrgicos que necessitam da eliminação da cs, da resposta à dor, de mvmts defensivos involuntários, e de reflexos autonômicos.

20 Monoanestesia vs. anestesia balanceada

21 Anestesia balanceada

22 Anestésicos e analgésicos
Anestésicos inalados Anestésicos e analgésicos

23 Anestésicos inalados

24 Vias de eliminação de anestésicos voláteis

25 Anestésicos intravenosos

26 Benzodiazepínicos Potencializam a ativação do receptor GABAA pelo agonista, causando um deslocamento da curva concentração-resposta para a esquerda.

27 Benzodiazepínicos

28 Afinidade dos benzodiazepínicos: Relevância da subunidade α
Composto α1βxγ2 α2βxγ2 α3βxγ2 α4βxγ2 α5βxγ2 α6βxγ2 Clonazepam 1.3 nM 1.7 nM 2.0 nM - > Diazepam 16.1 nM 16.9 nM 17 nM 14.9 nM >10.000 Triazolam 1.8 nM 1.2 nM 3.0 nM Zolpidem 291 nM nM

29 Eficácia de benzodiazepínicos: Relevância da subunidade α
Composto α1βxγ2 α2βxγ2 α3βxγ2 α4βxγ2 α5βxγ2 Clordiazepóxido - 4% 134% Diazepam 156% 89% 211% 73% Triazolam 81% 109% 90% 77% Zolpidem 133% 187% 142% -22% -16% Percentual de aumento do efeito do GABA em receptores compostos por diferentes subunidades

30 Subunidade α2 e efeitos do diazepam
Uma mutação pontual H101R no gene que codifica a subunidade α2 elimina o efeito ansiolítico do diazepam. O mesmo não é observado em mutações α1H101R, α3H126R e α5H105R. A mutação é específica para BZDs, porque o pentobarbital continua produzindo um efeito ansiolítico.

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32 Modulação alostérica de outros sítios

33 Barbitúricos

34 Sítios de ação de BZDs e barbitúricos na insônia

35 Barbitúricos: Ação sobre receptores GABAA e AMPA

36 Receptor GABAB

37 Modulação alostérica no receptor GABAB

38 Modulação alostérica no receptor GABAB

39 Baclofen Agonista seletivo dos receptores GABAB.
Ação antiespástica; utilizado principalmente no tratamento da espasticidade associada a doenças dos neurônios motores ou de lesão da medula espinhal. Produz sedação, sonolência e ataxia.

40 GLUTAMATO

41 Receptores ionotrópicos

42 Receptores ionotrópicos

43 Receptores metabotrópicos

44 Transdução de sinal nos mGluRs

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47 Glutamato e excitotoxicidade
Ativação receptores Glu Aumento do [Ca2+]i Ativação de DNAses, proteases, fosfatases e fosfolipases Lesão intracelular da membrana Lesão mitocondrial Lesão por radicais livres Liberação de fatores pró-apoptóticos

48 Mecanismos da farmacoterapia da convulsão