Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 1 Raltegravir Com Tratamento Otimizado de Base para Infecção.

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1 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 1 Raltegravir Com Tratamento Otimizado de Base para Infecção pelo HIV-1 Resistente Dr. Roy T. Steigbigel; Dr. David A. Cooper, D Sc; Dr. Princy N. Kumar; Dr. Joseph E. Eron; Dr. Mauro Schechter, PhD; Dr. Martin Markowitz; Dra. Mona R. Loutfy, MPH; Dr. Jeffrey L. Lennox; Dr. Jose M. Gatell, PhD; Dr. Jurgen K. Rockstroh; Dra. Christine Katlama; Dr. Patrick Yeni; Dr. Adriano Lazzarin; Dr. Bonaventura Clotet; Jing Zhao, PhD; Joshua Chen, PhD; Desmond M. Ryan, BS; Rand R. Rhodes, MS; John A. Killar, MS; Lucinda R. Gilde, BS; Kim M. Strohmaier, BS; Anne R. Meibohm, PhD; Michael D. Miller, PhD; Daria J. Hazuda, PhD; Michael L. Nessly, MS; Dr. Mark J. DiNubile; Dr. Robin D. Isaacs; Dr. Bach-Yen Nguyen; e Dr. Hedy Teppler pelas Equipes dos Estudos BENCHMRK Steigbigel, et al. N Engl J Med. 2008;359:339–354.

2 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 2 Objetivos ● BENCHMRK-1 e BENCHMRK-2 (Blocking Integrase in Treatment- Experienced Patients with a Novel Compound Against HIV: Merck, estudos envolvendo o MK-0518) são estudos idênticos, conduzidos para avaliar: –A segurança e a eficácia de raltegravir Comparado ao placebo, em combinação com OBT Em pacientes infectados com o HIV com resistência a três classes de medicamentos e que não responderam ao tratamento anti-retroviral ● A hipótese primária de eficácia pré-especificada para cada estudo BENCHMRK foi que, quando usado em combinação com o OBT, o raltegravir exerceria atividade anti-retroviral superior à observada com o placebo, com base na proporção de pacientes com níveis de RNA de HIV-1 inferiores a 400 cópias/ml após 16 semanas de tratamento do estudo Steigbigel, et al. N Engl J Med. 2008;359:339–354.

3 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 3 Desenho dos estudos BENCHMRK-1 e -2 ● Duplo-cego, controlado com placebo, com distribuição randômica, com DSMB a Raltegravir 400 mg 2 X / dia + OBT P018 (n= 234) P019 (n= 232) Placebo + OBT P018 (n= 118) P019 (n= 119) Infectados pelo HIV-1 Resistente a três classes de medicamentos RNA de HIV-1 >1000 cópias/ml Sem limite de células CD4 BENCHMRK-1 (P018) (N=352) (Europa, Ásia/Pacífico e Peru) BENCHMRK-2 (P019) (N=351) (América do Norte e do Sul) Desfechos primários Semana 16 Duração planejada: Semana 156 2:1 a DSMB = Comitê de monitorização de dados e de segurança. ● O OBT foi selecionado pelo pesquisador com base nos testes de resistência do período basal e no histórico de tratamento prévio. Foram permitidos tratamentos anti-retrovirais experimentais selecionados, incluindo darunavir e tipranavir ● Análise primária (16ª semana) e análise secundária (48ª semana) –Desfechos de eficácia RNA de HIV-1 <400 cópias/ml na 16ª semana (Primário) RNA de HIV-1 <50 cópias/ml; alteração em relação ao período basal na contagem de células CD4 ● Pacientes com falha virológica após ≥16 semanas de tratamento podiam ser incluídos no braço tratado com o raltegravir, em esquema aberto, pós-falha virológica (OLPVF) Steigbigel, et al. N Engl J Med. 2008;359:339–354.

4 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 4 Análise estatística ● Todos os pacientes tratados foram incluídos nas análises de eficácia e segurança ● Os dados virológicos ausentes devido à descontinuação do período duplo-cego do estudo foram manejados de três formas pré-especificadas. Considerou-se falha no tratamento quando, no decorrer do tempo, o paciente o descontinuou devido a: –Questões relacionadas ao tratamento (ineficácia ou reações adversas) - abordagem primária –Não conclusão do estudo (qualquer razão) –Ineficácia observada ● Após ajuste para as co-variantes que afetariam a probabilidade de supressão do RNA do HIV foi usado um modelo de regressão logística para comparar as taxas de resposta virológica entre os 2 grupos de tratamento ● As análises combinadas dos dois estudos BENCHMRK foram especificadas previamente para fornecer estimativas precisas dos efeitos do tratamento Steigbigel, et al. N Engl J Med. 2008;359:339–354.

5 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 5 Características selecionadas dos pacientes no período basal de acordo com o grupo de estudo a CaracterísticaBENCHMRK-1BENCHMRK-2 Estudos BENCHMRK Combinados Grupo de Raltegravir (N=232) Grupo do Placebo (N=118) Grupo de Raltegravir (N=230) Grupo do Placebo (N=119) Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237) Sexo — n (%) Masculino195 (84,1) 103 (87,3)210 (91,3)107 (89,9)405 (87,7)210 (88,6) Feminino 37 (15,9) 15 (12,7) 20 (8,7) 12 (10,1) 57 (12,3) 27 (11,4) Raça ou grupo étnico — n (%) b Branco175 (75,0) 96 (81,4)126 (54,8)77 (64,7)300 (64,9)173 (73,0) Negro 18 (7,8) 5 (4,2) 48 (20,9)21 (17,6) 66 (14,3) 26 (11,0) Asiático 14 (6,0) 5 (4,2) 2 (0,9) 1 (0,8) 16 (3,5) 6 (2,5) Hispânico 6 (2,6) 1 (0,8) 47 (20,4)18 (15,1) 53 (11,5) 19 (8,0) Outro 20 (8,6) 11 (9,3) 7 (3,0) 2 (1,7) 27 (5,8) 13 (5,5) Região — n (%) América do Norte 0 0192 (83,5)99 (83,2)192 (41,6)99 (41,8) Américo do Sul 23 (9,9) 11 (9,3) 38 (16,5)20 (16,8) 61 (13,2)31 (13,1) Ásia ou Austrália 38 (16,4) 20 (16,9) 0 0 38 (8,2)20 (8,4) Europa171 (73,7) 87 (73,7) 0 0171 (37,0)87 (36,7) Idade — anos Média46±944±845±947±846±945±8 Mediana4643454745 Variação16–7419–6416–6717–7016–7417–70 a Valores positivos-negativos são médias ±DP. b A raça ou o grupo étnico foram autodeclarados. Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

6 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 6 Características selecionadas dos pacientes no período basal: estudos BENCHMRK combinados a Característica Estudos BENCHMRK Combinados Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237) Sexo — n (%) Masculino 405 (87,7) 210 (88,6) Feminino 57 (12,3) 27 (11,4) Raça ou grupo étnico — n (%) b Branco 300 (64,9) 173 (73,0) Negro 66 (14,3) 26 (11,0) Asiático 16 (3,5) 6 (2,5) Hispânico 53 (11,5) 19 (8,0) Outro 27 (5,8) 13 (5,5) Região — n (%) América do Norte 192 (41,6) 99 (41,8) América do Sul 61 (13,2) 31 (13,1) Ásia ou Austrália 38 (8,2) 20 (8,4) Europa 171 (37,0) 87 (36,7) Idade — anos Média46±945±8 Mediana45 Variação16–7417–70 a Valores positivos-negativos são médias ±DP. b A raça ou o grupo étnico foram autodeclarados. Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

7 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 7 Características selecionadas dos pacientes no período basal de acordo com o grupo de estudo a CaracterísticaBENCHMRK-1BENCHMRK-2 Estudos BENCHMRK Combinados Grupo de Raltegravir (N=232) Grupo do Placebo (N=118) Grupo de Raltegravir (N=230) Grupo do Placebo (N=119) Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237) Contagem de células CD4— por mm 3 Média 156±139153±152146±143163±149151±141158±150 Mediana 140105102132119123 Variação 1–7923–7591–7570–6741–7920–759 Nível de RNA de HIV-1 no plasma - cópias log 10 /ml b Média 4.6±0,84.5±0,84.7±0,84.7±0,74.6±0,8 Mediana 4,84,64,84,74,84,7 Variação 2,6–5,92,3–5,9 Histórico de AIDS — n (%) 217 (93,5)105 (89,0)210 (91,3)110 (92,4)427 (92,4)215 (90,7) Tratamento anti-retroviral prévio Anos de uso Mediana 1110 Variação interquartil 8–138–127–127–137–128–12 Número de medicações Mediana 12 Variação interquartil 9–14 9–159–149–159–14 a Os valores positivos-negativos são médias ±DP. b A faixa diagnóstica do ensaio convencional de reação em cadeia da polimerase foi de 400 a 750.000 cópias/ml. Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med 2008:359(4):339-354 Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

8 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 8 Características selecionadas dos pacientes no período basal: estudos BENCHMRK combinados a Característica Estudos BENCHMRK Combinados Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237) Contagem de células CD4 — por mm 3 Média151±141158±150 Mediana119123 Variação1–7920–759 Nível de RNA de HIV-1 no Plasma— cópias log 10 /ml b Média4,6±0,8 Mediana4,84,7 Variação2,3–5,9 Histórico de AIDS — n (%)427 (92,4)215 (90,7) Tratamento anti-retroviral prévio Anos de uso Mediana10 Variação interquartil7–128–12 Número de medicações Mediana12 Variação interquartil9–159–14 a Os valores positivos-negativos são médias ±DP. b A faixa diagnóstica do ensaio convencional de reação em cadeia da polimerase foi de 400 a 750.000 cópias/ml. Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

9 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 9 Características selecionadas dos pacientes no período basal de acordo com o grupo de estudo CaracterísticaBENCHMRK-1BENCHMRK-2 Estudos BENCHMRK Combinados Grupo de Raltegravir (N=232) Grupo do Placebo (N=118) Grupo de Raltegravir (N=230) Grupo do Placebo (N=119) Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237) Co-infecção com hepatite — n (%) a Sem hepatite B ou C 183 (78,9)91 (77,1)202 (87,8)110 (92,4)385 (83,3)201 (84,8) Apenas hepatite B 14 (6,0)3 (2,5)22 (9,6)4 (3,4)36 (7,8)7 (3,0) Apenas hepatite C 31 (13,4)22 (18,6)6 (2,6)5 (4,2)37 (8,0)27 (11,4) Hepatite B e C 4 (1,7)2 (1,7) 0 0 4 (0,9)2 (0,8) Estrato de distribuição randômica — n (%) Enfuvirtida no OBT 88 (37,9) 43 (36,4) 87 (37,8) 46 (38,7)175 (37,9) 89 (37,6) Resistência a >1 IP b 225 (97,0)112 (94,9)222 (96,5)114 (95,8)447 (96,8)226 (95,4) a Infecção por hepatite B foi definida como um teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B, e infecção por hepatite C foi definida como um teste positivo para anticorpo anti-hepatite C. b IP = inibidor de protease. Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

10 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 10 Características selecionadas dos pacientes no período basal: estudos BENCHMRK combinados Característica Estudos BENCHMRK Combinados Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237) Co-infecção com hepatite — n (%) a Sem hepatite B ou C385 (83,3)201 (84,8) Apenas hepatite B36 (7,8)7 (3,0) Apenas hepatite C37 (8,0)27 (11,4) Hepatite B e C 4 (0,9)2 (0,8) Estrato de distribuição randômica — n (%) Enfuvirtida no OBT175 (37,9) 89 (37,6) Resistência a >1 IP b 447 (96,8)226 (95,4) a Infecção por hepatite B foi definida como um teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B e infecção por hepatite C foi definida como um teste positivo para anticorpo anti-hepatite C. b IP = inibidor de protease. Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

11 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 11 Características selecionadas dos pacientes no período basal de acordo com o grupo de estudo CaracterísticaBENCHMRK-1BENCHMRK-2 Estudos BENCHMRK Combinados Grupo de Raltegravir (N=232) Grupo do Placebo (N=118) Grupo de Raltegravir (N=230) Grupo do Placebo (N=119) Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237) Número de fármacos do tratamento anti-retroviral no OBT Mediana444444 Variação1–72–6 2–71–72–7 Uso de enfuvirtida no OBT — n (%) Não144 (62,1)75 (63,6)143 (62,2)73 (61,3)287 (62,1)148 (62,4) Sim, em pacientes que usaram enfuvirtida anteriormente 40 (17,2)19 (16,1) 43 (18,7)22 (18,5) 83 (18,0) 41 (17,3) Sim, em pacientes que não usaram enfuvirtida a 48 (20,7)24 (20,3) 44 (19,1)24 (20,2) 92 (19,9) 48 (20,3) Uso de darunavir no OBT — n (%) Não156 (67,2)83 (70,3)122 (53,0)55 (46,2)278 (60,2)138 (58,2) Sim, em pacientes que usaram darunavir anteriormente 14 (6,0)5 (4,2) 4 (1,7)4 (3,4)18 (3,9) 9 (3,8) Sim, em pacientes que não usaram darunavir a 62 (26,7)30 (25,4)104 (45,2)60 (50,4)166 (35,9)90 (38,0) a Para fins de cálculo dos escores de sensibilidade, o uso de enfuvirtida nos pacientes que não receberam enfuvirtida anteriormente foi sempre contabilizado como uma medicação ativa no OBT e o uso do darunavir nos pacientes que não receberam darunavir anteriormente foi sempre contado como um IP ativo no OBT. Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

12 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 12 Características selecionadas dos pacientes no período basal: estudos BENCHMRK combinados Característica Estudos BENCHMRK Combinados Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237) Número de fármacos do tratamento anti- retroviral no OBT Mediana44 Variação1–72–7 Uso de enfuvirtida no OBT — n (%) Não287 (62,1)148 (62,4) Sim, em pacientes que usaram enfuvirtuda anteriormente 83 (18,0) 41 (17,3) Sim, em pacientes que não usaram enfuvirtida a 92 (19,9) 48 (20,3) Uso de darunavir no OBT — n (%) Não278 (60,2)138 (58,2) Sim, em pacientes que usaram darunavir previamente 18 (3,9) 9 (3,8) Sim, em pacientes que não usaram darunavir a 166 (35,9)90 (38,0) a Para fins de cálculo dos escores de sensibilidade, o uso de enfuvirtida em pacientes que não receberam enfuvirtida anteriormente foi sempre contado como uma medicação ativa no OBT e o uso de darunavir em pacientes que não receberam darunavir anteriormente foi sempre contado como um IP no OBT. Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

13 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 13 Características selecionadas dos pacientes no período basal de acordo com o grupo de estudo CaracterísticaBENCHMRK-1BENCHMRK-2 Estudos BENCHMRK Combinados Grupo de Raltegravir (N=232) Grupo do Placebo (N=118) Grupo de Raltegravir (N=230) Grupo do Placebo (N=119) Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237) Número de IPs ativos no OBT- n (%) a 0101 (43,5)55 (46,6) 67 (29,1)43 (36,1)168 (36,4) 98 (41,4) ≥1123 (53,0)61 (51,7)155 (67,4)76 (63,9)278 (60,2) 137 (57,8) Dados ausentes 8 (3,4)2 (1,7) 8 (3,5) 016 (3,5) 2 (0,8) Escore de sensibilidade fenotípica - n (%) b 045 (19,4)21 (17,8) 24 (10,4)23 (19,3) 69 (14,9) 44 (18,6) 167 (28,9)39 (33,1) 78 (33,9)33 (27,7)145 (31,4) 72 (30,4) 267 (28,9)33 (28,0) 75 (32,6)33 (27,7)142 (30,7) 66 (27,8) ≥344 (19,0)21 (17,8) 41 (17,8)27 (22,7) 85 (18,4) 48 (20,3) Dados ausentes9 (3,9)4 (3,4)12 (5,2)3 (2,5)21 (4,5) 7 (3,0) Escore de sensibilidade genotípica - n (%) b 070 (30,2)34 (28,8)45 (19,6) 32 (26,9)115 (24,9) 66 (27,8) 176 (32,8)48 (40,7)102 (44,3) 48 (40,3)178 (38,5) 96 (40,5) 257 (24,6)22 (18,6)54 (23,5) 27 (22,7)111 (24,0) 49 (20,7) ≥326 (11,2)13 (11,0)25 (10,9)10 (8,4) 51 (11,0) 23 (9,7) Dados ausentes 3 (1,3)1 (0,8)4 (1,7) 2 (1,7) 7 (1,5) 3 (1,3) a O número de IPs ativos foi determinado por testes de resistência fenotípica. Para os pacientes cujos resultados dos testes de resistência genotípica ou fenotípica (ou ambos) estavam ausentes, o número de IPs ativos no OBT recebeu um valor ≥1 quando darunavir foi usado e o paciente não havia recebido anteriormente darunavir. b Os escores de sensibilidade fenotípica e genotípica representam o número total de fármacos de tratamento anti-retroviral usados como parte do OBT ao qual o HIV de um paciente era totalmente sensível, conforme determinado pelos testes de resistência fenotípica e genotípica. Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

14 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 14 Características dos pacientes selecionadas no período basal: estudos BENCHMRK combinados Característica Estudos BENCHMRK Combinados Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237) Número de IPs ativos no OBT — n (%) a 0168 (36,4) 98 (41,4) ≥1278 (60,2)137 (57,8) Dados ausentes16 (3,5) 2 (0,8) Escore de sensibilidade fenotípica — n (%) b 0 69 (14,9)44 (18,6) 1145 (31,4)72 (30,4) 2142 (30,7)66 (27,8) ≥3 85 (18,4)48 (20,3) Dados ausentes21 (4,5)7 (3,0) Escore de sensibilidade genotípica — n (%) b 0115 (24,9) 66 (27,8) 1178 (38,5) 96 (40,5) 2111 (24,0) 49 (20,7) ≥3 51 (11,0)23 (9,7) Dados ausentes 7 (1,5) 3 (1,3) a O número de IPs ativos foi determinado por meio dos testes de resistência fenotípica. Para os pacientes cujos resultados dos testes de resistência genotípica ou fenotípica (ou ambos) estavam ausentes, o número de IPs ativos no OBT recebeu um valor ≥1 quando darunavir foi usado, e o paciente não havia recebido anteriormente darunavir. b Os escores de sensibilidade fenotípica e genotípica representam o número total de fármacos de tratamento anti-retrovirais usados como parte do OBT ao qual o HIV de um paciente era totalmente sensível, conforme determinado pelos testes de resistência fenotípica e genotípica. Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

15 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 15 Resultados das análises de eficácia, de acordo com a abordagem estatística usada para manejar descontinuações e outros dados ausentes a : nível de RNA de HIV-1 no plasma <400 cópias/ml Tipo de AnáliseNível de RNA de HIV-1 no Plasma <400 cópias/ml Grupo do Raltegravir Grupo do Placebo Valor P Número de pacientes responsivos/número de pacientes incluídos na análise (%) 16ª semana, dados do BENCHMRK-1 Descontinuação relacionada ao tratamento contabilizada como falha 178/227 (78,4)48/117 (41,0)<0,001 Pacientes que não completaram contabilizados como falha 178/229 (77,7)48/117 (41,0)<0,001 Ineficácia observada contabilizada como falha 178/224 (79,5)48/113 (42,5)<0,001 16ª semana, dados do BENCHMRK-2 Descontinuação relacionada ao tratamento contabilizada como falha 177/226 (78,3)51/118 (43,2)<0,001 Pacientes que não completaram contabilizados como falha 177/229 (77,3)51/119 (42,9)<0,001 Ineficácia observada contabilizada como falha 177/222 (79,7)51/117 (43,6)<0,001 48ª semana, dados combinados do BENCHMRK Descontinuação relacionada ao tratamento contabilizada como falha 332/454 (73,1)88/235 (37,4)<0,001 Pacientes que não completaram contabilizados como falha 332/459 (72,3)88/237 (37,1)<0,001 Ineficácia observada contabilizada como falha 332/443 (74,9)88/228 (38,6)<0,001 a A análise que considerou descontinuações relacionadas ao tratamento como falhas de tratamento foi a abordagem primária pré-especificada para a análise de eficácia. Os valores P foram calculados usando um modelo de regressão logística pré-especificado ajustado ao nível de RNA de HIV-1 no período basal, a presença ou ausência de um IP ativo no OBT (conforme determinado pelos testes de resistência fenotípica), o uso ou não de darunavir no OBT em pacientes não previamente expostos a darunavir, o uso ou não de enfuvirtida no OBT em pacientes não previamente expostos a enfuvirtida, e o grupo de tratamento. Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

16 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 16 Resultados das análises de eficácia, de acordo com a abordagem estatística usada para contornar descontinuações e outros dados ausentes a : nível de RNA de HIV-1 no plasma <50 cópias/ml a A análise que contou as descontinuações relacionadas ao tratamento como falhas de tratamento constituiu a abordagem primária pré-especificada para a análise de eficácia. Os valores P foram calculados usando um modelo de regressão logística pré-especificado e ajustado ao nível de RNA de HIV-1 no período basal, a presença ou ausência de um IP ativo no OBT (conforme determinado pelos testes de resistência fenotípica), o uso ou não de darunavir no OBT em pacientes não previamente expostos a darunavir, o uso ou não de enfuvirtida no OBT em pacientes não previamente expostos a enfuvirtida, e o grupo de tratamento. Tipo de AnáliseNível de RNA de HIV-1 no Plasma <50 cópias/ml Grupo do Raltegravir Grupo do Placebo Valor P Número de pacientes responsivos/número de pacientes incluídos na análise (%) 16ª semana, dados do BENCHMRK-1 Descontinuação relacionada ao tratamento contada como falha141/227 (62,1)39/117 (33,3)<0,001 Pacientes que não completaram contados como falha141/229 (61,6)39/117 (33,3)<0,001 Ineficácia observada contada como falha141/224 (62,9)39/113 (34,5)<0,001 16ª semana, dados do BENCHMRK-2 Descontinuação relacionada ao tratamento contada como falha142/226 (62,8)43/118 (36,4)<0,001 Pacientes que não completaram contados como falha142/229 (62,0)43/119 (36,1)<0,001 Ineficácia observada contada como falha142/222 (64,0)43/117 (36,8)<0,001 48ª semana, dados combinados do BENCHMRK Descontinuação relacionada ao tratamento contada como falha285/454 (62,8)78/235 (33,2)<0,001 Pacientes que não completaram contados como falha285/459 (62,1)78/237 (32,9)<0,001 Ineficácia observada contada como falha285/443 (64,3)78/228 (34,2)<0,001 Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

17 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 17 Porcentagens de pacientes com níveis de RNA de HIV-1 no plasma <400 cópias/ml ou <50 cópias/ml durante os estudos BENCHMRK As porcentagens mostradas são de pacientes incluídos no estudo BENCHMRK-1 (painel A) e BENCHMRK-2 (painel B). Esses dados, baseados nos ensaios convencionais e ultra-sensíveis, são fornecidos para os pacientes incluídos na análise que contabilizou pacientes que não completaram o estudo como falhas de tratamento. As barras-I representam os intervalos de confiança de 95%. Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

18 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 18 Porcentagens de pacientes com níveis de RNA de HIV-1 no plasma <400 cópias/ml ou <50 cópias/ml durante os estudos BENCHMRK Os dados, baseados nos ensaios convencionais e ultra-sensíveis, são fornecidos para os pacientes incluídos na análise que contou os pacientes que não completaram o estudo como falhas de tratamento. As barras-I representam os intervalos de confiança de 95%. Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

19 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 19 Porcentagens de pacientes com níveis de RNA de HIV-1 no plasma <400 cópias/ml ou <50 cópias/ml durante os estudos BENCHMRK As porcentagens mostradas são de pacientes incluídos no estudo BENCHMRK-1 (painel A) e BENCHMRK-2 (painel B) e para os pacientes dos estudos combinados (painel C). Os dados fornecidos, baseados nos ensaios convencionais e ultra-sensíveis, são de pacientes incluídos na análise que considerou os pacientes que não completaram o estudo como falhas de tratamento. As barras-I representam os intervalos de confiança de 95%. Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

20 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 20 Tipos e freqüência de eventos adversos clínicos durante o período duplo-cego dos estudos BENCHMRK a a Para os dados combinados, não foram observadas diferenças significativas entre os grupos de raltegravir e placebo no que se refere a qualquer tipo de evento adverso clínico relacionado na tabela. Os eventos relacionados à medicação foram aqueles determinados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados ao uso de qualquer medicação no esquema de estudo. b Ocorreu uma morte no grupo do placebo no estudo BENCHMRK-1 15 dias após a descontinuação do tratamento em estudo, portanto fora do período de 14 dias especificado no protocolo. BENCHMRK-1BENCHMRK-2Estudos BENCHMRK Combinados Grupo de Raltegravir (N=232) Grupo do Placebo (N=118) Grupo de Raltegravir (N=230) Grupo do Placebo (N=119) Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237) Número de pacientes (%) Evento adverso clínico ≥1 Evento211 (90,9)100 (84,7) 206 (89,6)109 (91,6)417 (90,3)209 (88,2) Evento relacionado à medicação 113 (48,7) 64 (54,2) 140 (60,9)67 (56,3)253 (54,8)131 (55,3) Evento grave46 (19,8) 21 (17,8) 36 (15,7)24 (20,2) 82 (17,7)45 (19,0) Evento grave relac. a medic.7 (3,0) 1 (0,8) 4 (1,7)6 (5,0) 11 (2,4) 7 (3,0) Morte b 3 (1,3) 3 (2,5) 7 (3,0)3 (2,5) 10 (2,2) 6 (2,5) Descontinuação Devida ao evento4 (1,7) 4 (3,4) 7 (3,0)3 (2,5)11 (2,4) 7 (3,0) Devida ao evento relac. à medicação 2 (0,9) 1 (0,8) 2 (0,9)04 (0,9) 1 (0,4) Devida ao evento grave 3 (1,3) 3 (2,5) 6 (2,6) 2 (1,7)9 (1,9) 5 (2,1) Devida ao evento grave relacionado à medicação 1 (0,4)0 0 2 (0,4)0 Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

21 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 21 Tipos e freqüência de eventos adversos clínicos durante o período duplo-cego dos estudos BENCHMRK combinados a a Para os dados combinados, não foram observadas diferenças significativas entre os grupos de raltegravir e placebo no que se refere a qualquer tipo de evento adverso clínico relacionado na tabela. Os eventos relacionados à medicação foram aqueles determinados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados ao uso de qualquer medicação no esquema de estudo. b Ocorreu uma morte no grupo do placebo no estudo BENCHMRK-1 15 dias após a descontinuação do tratamento em estudo, portanto fora do período de 14 dias especificado no protocolo. Estudos BENCHMRK Combinados Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237) Número de pacientes (porcentagem) Evento clínico adverso ≥1 Evento417 (90,3)209 (88,2) Evento relacionado à medicação253 (54,8)131 (55,3) Evento grave 82 (17,7)45 (19,0) Evento grave relacionado à medicação 11 (2,4) 7 (3,0) Morte b 10 (2,2) 6 (2,5) Descontinuação Devida a evento11 (2,4) 7 (3,0) Devida a evento relac. à medicação4 (0,9) 1 (0,4) Devida a evento grave9 (1,9) 5 (2,1) Devida a evento grave relacionado à medicação 2 (0,4)0 Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

22 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 22 Tipos e freqüência de eventos adversos clínicos durante o período duplo-cego dos estudos BENCHMRK combinados a BENCHMRK-1BENCHMRK-2Estudos BENCHMRK Combinados Grupo de Raltegravir (N=232) Grupo do Placebo (N=118) Grupo de Raltegravir (N=230) Grupo do Placebo (N=119) Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237) Número de pacientes (porcentagem) Evento Laborat. Adverso ≥1 Evento 62 (26,7) 25 (21,2) 56 (24,3) 30 (25,2)118 (25,5)55 (23,2) Evento relac. à medicação 38 (16,4) 17 (14,4) 30 (13,0) 15 (12,6)68 (14,7)32 (13,5) Evento grave 2 (0,9)0 1 (0,4) 1 (0,8) 3 (0,6) 1 (0,4) Evento grave relac. à medic.000000 Morte000000 Descontinuação Devida a evento00 1 (0,4)0 1 (0,2)0 Devida a evento relacionado à medicação 000000 Devida a evento grave000000 relacionado à medicação 000000 a Para os dados combinados, não foram observadas diferenças significativas entre os grupos de raltegravir e placebo no que se refere a qualquer tipo de evento adverso laboratorial relacionado na tabela. Os eventos relacionados à medicação foram aqueles determinados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados ao uso de qualquer medicação no esquema de estudo. Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

23 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 23 Tipos e freqüência de eventos laboratoriais adversos durante o período duplo-cego dos estudos BENCHMRK combinados a Estudos BENCHMRK Combinados Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237) Número de pacientes (porcentagem) Evento Laboratorial Adverso ≥1 Evento118 (25,5)55 (23,2) Evento relacionado à medicação68 (14,7)32 (13,5) Evento grave 3 (0,6) 1 (0,4) Evento grave relacionado à medicação00 Morte00 Descontinuação Devida a evento 1 (0,2)0 Devida a evento relacion. à medic00 Devida a evento grave00 Devida a evento grave relac. à medicação 00 a Para os dados combinados, não foram observadas diferenças significativas entre os grupos de raltegravir e placebo quanto a qualquer tipo de evento laboratorial adverso relacionado na tabela. Os eventos relacionados à medicação foram aqueles determinados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados ao uso de qualquer medicação no esquema de estudo. Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os Direitos Reservados.

24 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 24 Eventos adversos clínicos durante o período duplo-cego dos estudos BENCHMRK BENCHMRK-1BENCHMRK-2Estudos BENCHMRK Combinados Grupo de Raltegravir (N=232) Grupo do Placebo (N=118) Grupo de Raltegravir (N=230) Grupo do Placebo (N=119) Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237) Evento adverso clínico comum relacionado à medicação e de intensidade moderada a grave — n (%) a Diarréia 6 (2,6) 5 (4,2) 14 (6,1) 5 (4,2) 20 (4,3) 10 (4,2) Náusea 2 (0,9) 3 (2,5) 9 (3,9) 4 (3,4) 11 (2,4) 7 (3,0) Cefaléia 5 (2,2) 3 (2,5) 7 (3,0) 0 12 (2,6) 3 (1,3) Fadiga 1 (0,4) 0 6 (2,6) 2 (1,7) 7 (1,5) 2 (0,8) Reação no local da injeção 6 (2,6) 4 (3,4) 7 (3,0) 5 (4,2)13 (2,8) 9 (3,8) Dor no local da injeção 5 (2,2) 1 (0,8) 2 (0,9) 1 (0,8) 7 (1,5) 2 (0,8) a Os eventos clínicos adversos relacionados são aqueles que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes em qualquer grupo de tratamento e determinados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados ao uso de uma medicação em estudo. Reação no local da injeção e dor no local da injeção foram atribuídas à injeção de enfuvirtida. Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

25 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 25 Eventos adversos clínicos durante o período duplo-cego dos estudos BENCHMRK combinados Estudos BENCHMRK Combinados Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237) Evento clínico adverso comum relacionado à medicação de intensidade moderada a grave — n (%) a Diarréia 20 (4,3) 10 (4,2) Náusea 11 (2,4) 7 (3,0) Cefaléia 12 (2,6) 3 (1,3) Fadiga 7 (1,5) 2 (0,8) Reação no local da injeção 13 (2,8) 9 (3,8) Dor no local da injeção 7 (1,5) 2 (0,8) a Os eventos clínicos adversos relacionados são aqueles que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes em qualquer grupo de tratamento e determinados pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionados ao uso de uma medicação em estudo. Reação no local de injeção e dor no local da injeção foram atribuídas à injeção de enfuvirtida. Reproduzidos sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

26 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 26 Anormalidades laboratoriais durante o período duplo-cego dos estudos BENCHMRK BENCHMRK-1BENCHMRK-2 Estudos BENCHMRK Combinados Grupo de Raltegravir (N= 232) Grupo do Placebo (N= 118) Grupo de Raltegravir (N= 230) Grupo do Placebo (N= 119) Grupos de Raltegravir (N= 462) Grupos do Placebo (N= 237) Anormalidade Laboratorial de Grau 3 ou 4 — % a Contagem absoluta de neutrófilos <750 células/mm 3 3,42,54,85,94,14,2 Hemoglobina <7,5 g/dl 1,70,80,401,10,4 Contagem de plaquetas <50.000/mm 3 2,61,70,401,50,8 Colesterol-LDL de jejum ≥190 mg/dl(4,9 mmol/l) b 7,86,42,81,85,34,1 Colesterol total de jejum >300 mg/dl (7,8 mmol/l) 11,64,24,35,08,04,6 Triglicérides de jejum >750 mg/dl (8,5 mmol/l) 7,32,59,67,68,45,1 Glicemia de jejum >250 mg/dl (13,9 mmol/l) 1,7 a O grau de anormalidade laboratorial foi designado com base nos critérios DAIDS. Os resultados dos exames laboratoriais relatados na tabela foram especificados para serem classificados antes dos dados serem revelados. b Os dados sobre LDL-colesterol de jejum estavam disponíveis para 218 pacientes em cada grupo de raltegravir e 109 pacientes em cada grupo do placebo. Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

27 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 27 Anormalidades laboratoriais durante o período duplo-cego dos estudos BENCHMRK combinados Estudos BENCHMRK Combinados Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237) Anormalidade laboratorial de graus 3 ou 4 — % a Contagem absoluta de neutrófilos <750 células/mm 3 4,14,2 Hemoglobina <7,5 g/dl 1,10,4 Cont. plaquetas <50.000/mm 3 1,.50,8 LDL colesterol de jejum ≥190 mg/dl(4,9 mmol/l) b 5,34,1 Colesterol total em jejum >300 mg/dl (7,8 mmol/l) 8,04,6 Triglicérides em jejum >750 mg/dl (8,5 mmol/l) 8,45,1 Glicemia de jejum >250 mg/dl (13,9 mmol/l) 1,7 a O grau de anormalidade laboratorial foi designado com base nos critérios DAIDS. Os resultados dos exames laboratoriais relatados na tabela foram especificados para serem classificados antes dos dados serem revelados. b Os dados sobre colesterol-LDL de jejum estavam disponíveis para 218 pacientes em cada grupo de raltegravir e 109 pacientes em cada grupo do placebo. Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

28 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 28 Anormalidades laboratoriais durante o período duplo-cego dos estudos BENCHMRK BENCHMRK-1BENCHMRK-2Estudos BENCHMRK Combinados Grupo de Raltegravir (N= 232) Grupo do Placebo (N= 118) Grupo de Raltegravir (N= 230) Grupo do Placebo (N= 119) Grupos de Raltegravir (N= 462) Grupos do Placebo (N= 237) Anormalidade laboratorial de graus 3 ou 4 — % a Creatinina >1,8 x LSN002,62,51,3 Bilirrubina total >2,5 x LSN4,30,83,04,23,72,5 Fosfatase alcalina >5 x LSN1,72,50,40,81,11,7 Amilase pancreática >2 x LSN3,92,54,82,54,32,5 Lipase >3 x LSN1,70,80,40,81,10,8 Aspartato aminotransferase >5 x LSN 3,03,43,95,03,54,2 Alanina aminotransferase >5 x LSN 6,54,22,22,54,33,4 Creatina quinase >10 x LSN4,72,56,14,25,43,4 a O grau de anormalidade laboratorial foi atribuído com base nos critérios DAIDS. À exceção da creatina quinase, os resultados dos testes laboratoriais relatados na tabela foram especificados para serem classificados antes dos dados serem revelados. Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

29 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 29 Anormalidades laboratoriais durante o período duplo-cego dos estudos BENCHMRK combinados Estudos BENCHMRK Combinados Grupos de Raltegravir (N=462) Grupos do Placebo (N=237) Anormalidade laboratorial de graus 3 ou 4 — % a Creatinina >1,8 x LSN1,3 Bilirrubina total >2,5 x LSN3,72,5 Fosfatase alcalina >5 x LSN1,11,7 Amilase pancreática >2 x LSN4,32,5 Lipase >3 x LSN1,10,8 Aspartato aminotransferase >5 x LSN 3,54,2 Alanina aminotransferase >5 x LSN 4,33,4 Creatina quinase >10 x LSN5,43,.4 a O grau de anormalidade laboratorial foi atribuído com base nos critérios DAIDS. À exceção da creatina quinase, os resultados dos testes laboratoriais relatados na tabela foram especificados para serem classificados antes dos dados serem revelados. Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

30 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 30 Casos de câncer diagnosticados durante o período duplo-cego dos estudos BENCHMRK combinados a Até a 48ª semana, foram detectados casos de câncer em 3,5% dos pacientes tratados com raltegravir e em 1,7% dos que receberam placebo; com ajuste para a extensão do acompanhamento, o risco relativo de câncer nos grupos tratados com raltegravir foi de 1,54 (IC 95%, 0,50 a 6,34). Tipo de CâncerGrupos de Raltegravir (N=462)Grupos do Placebo (N=237) NovoRecidivaNovoRecidiva Número de pacientes Qualquer tipo de câncer10631 Sarcoma de Kaposi1100 Linfoma Não-Hodgkin Célula B1100 Célula T1000 Não especificado0010 Carcinoma anal de células escamosas Invasivo2020 Carcinoma in situ1200 Adenocarcinoma retal1000 Carcinoma hepatocelular1000 Câncer de pele Carcinoma de células basais0101 Carcinoma de células escamosas2100 Carcinoma laríngeo de células escamosas1000 a Um paciente no grupo de raltegravir recebeu diagnóstico de sarcoma de Kaposi e carcinoma anal. As recidivas incluíram recorrência ou progressão de cânceres inicialmente diagnosticados antes da inclusão no estudo. Reproduzido sob permissão de Steigbigel RT et al. N Engl J Med. 2008;359(4):339–354. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.

31 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 31 Conclusões ● Em pacientes com poucas opções terapêuticas disponíveis, o raltegravir combinado ao tratamento otimizado de base propiciou supressão superior do HIV-1 em comparação com o tratamento otimizado de base isoladamente, apesar da presença de vírus com resistência a três classes de medicamentos ● A potente supressão da viremia observada na 16ª semana nos pacientes que receberam raltegravir foi em geral alcançada na 4ª semana e mantida até a 48ª semana ● Até a 48ª semana, foram detectados casos de câncer em 3,5% dos pacientes tratados com raltegravir e em 1,7% daqueles que receberam placebo; com ajuste para a extensão do acompanhamento, o risco relativo de câncer no grupo tratado com raltegravir foi de 1,54 (IC 95%, 0,50 a 6,34) ● No geral, os perfis de eventos adversos foram similares nos esquemas envolvendo raltegravir e placebo Steigbigel, et al. N Engl J Med. 2008;359:339–354.

32 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. 32 MC 501/08 07-2009-RTG-08-BR-(W-1266208)-501-SS Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. Nota: antes de prescrever, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa, para informações detalhadas sobre o produto. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.