BARBITÚRICOS, FENITOÍNA E CARBAMAZEPINA

Apresentação em tema: "BARBITÚRICOS, FENITOÍNA E CARBAMAZEPINA"— Transcrição da apresentação:

1 BARBITÚRICOS, FENITOÍNA E CARBAMAZEPINA
II CONGRESSO BRASILEIRO DE TOXICOLOGIA CLÍNICA I CONGRESSO DA ABRACIT BARBITÚRICOS, FENITOÍNA E CARBAMAZEPINA Carlos Fernando Collares Médico do Centro de Controle de Intoxicações de São Paulo Vitória, 7 de junho de 2007.

2 BARBITÚRICOS R1 e R2 = alquila ou arila R3 = CH3 ou H X = O ou S
FÓRMULA ESTRUTURAL GENÉRICA Variações estruturais: S na posição de X (tiobarbitúricos): ação curta elevada lipossolubilidade menor latência para início da ação maior potência hipnótica maior degradação Fenila e etila na posição do C5 – propriedades anticonvulsivantes Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos. R1 e R2 = alquila ou arila R3 = CH3 ou H X = O ou S

3 PRINCIPAIS BARBITÚRICOS
Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

4 FENOBARBITAL X = O pKa = 7,3 Vd = 1 L/ Kg T1/2 = 80 – 120 h
Fórmula estrutural X = O Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos. pKa = 7,3 T1/2 = 80 – 120 h Vd = 1 L/ Kg LP = 40 – 60%

5 Principalmente no intestino delgado
BARBITÚRICOS FARMACOCINÉTICA ABSORÇÃO Principalmente no intestino delgado DISTRIBUIÇÃO Maior afinidade pelos tecidos com alto teor lipídico Ligação protéica variável: 5 a 88% (PhB – 20%) Níveis na circulação fetal ~ plasma materno BIOTRANSFORMAÇÃO Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos. Hepática – sistema enzimático microssomal  metabólitos inativos (25% do fenobarbital são eliminados “in natura“) EXCREÇÃO Principalmente renal

6 BARBITÚRICOS – TOXICODINÂMICA
S. N. C. Doses terapêuticas - potencializam os efeitos do GABA nos canais de CI – Altas doses – ação GABA-mimética S. N . P. Depressão seletiva ganglionar  Excitação nicotínica produzida pelos ésteres da Ch  hipotensão SISTEMA RESPIRATÓRIO Deprimem o impulso respiratório e os mecanismos responsáveis pelo ritmo da respiração Afetam pouco os reflexos protetores Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos. SISTEMA CARDIOVASCULAR Doses hipnóticas - afetam pouco a FC e a PA Doses altas:  contratilidade do miocárdio depressão musculatura lisa dos vasos SISTEMA DIGESTIVO Diminuem o tônus da musculatura TGI  Retardam o esvaziamento GI

7 FENOBARBITAL DOSE HIPNÓTICA:
Adultos: 100 – 200 mg (máx mg/dia) Crianças: 5 a 8 mg/kg DOSE LETAL ESTIMADA: Fenobarbital: 5 a 10 g DOSE TÓXICA: Adultos: 18 – 36 mg/kg Crianças: 10 mg/kg Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

8 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
BARBITÚRICOS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS INTOXICAÇÃO LEVE Sonolência – ataxia confusão mental – linguagem incompreensível alterações visuais subjetivas INTOXICAÇÃO MODERADA Sono profundo ou torpor pouca ou nenhuma manifestação espontânea Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos. INTOXICAÇÃO GRAVE - COMA Pupilas: normais, mióticas ou midriáticas freqüentemente se alteram: miose  midríase reflexo à luz preservado ou pupilas fixas

9 ESCALA DE COMA DE REED Não responde a estímulos verbais
GRAU I Não responde a estímulos verbais Responde a estímulos dolorosos Reflexos superficiais e profundos presentes Respiração adequada (freqüência e amplitude) Pressão arterial normal e estável GRAU II Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos. Não responde a estímulos dolorosos Reflexos superficiais diminuídos ou ausentes Reflexos profundos presentes Respiração normal ou lenta com amplitude normal Pressão arterial normal e estável

10 ESCALA DE COMA DE REED Não responde a estímulos dolorosos
GRAU III Não responde a estímulos dolorosos Reflexos superficiais e profundos ausentes Respiração lenta e amplitude normal Pressão arterial normal ou diminuída, mas estável GRAU IV Não responde a estímulos dolorosos Reflexos superficiais e profundos ausentes Depressão respiratória - assistência ventilatória Instabilidade hemodinâmica - suporte Hipotermia Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.

11 BARBITÚRICOS – LABORATÓRIO
ANÁLISES TOXICOLÓGICAS QUALITATIVAS Quadros graves – idosos – crianças Diagnóstico diferencial com outros depressores do SNC QUANTITATIVAS Nível sérico de fenobarbital  guia aproximado da gravidade g / mL: nível terapêutico como anticonvulsivante > 30 g / mL: nível tóxico – nistagmo, ataxia e sonolência (NT) g / mL: intoxicação moderada (T) ou grave (NT) > 80 g / mL: intoxicação grave inclusive nos tolerantes Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos. ALCOOLEMIA – quadros graves, farmacodependentes, tentativas de suicídio e crianças maltratadas

12 BARBITÚRICOS – LABORATÓRIO
ANÁLISES BIOQUÍMICAS Hemograma, eletrólitos, glicemia, urina tipo I, provas de funções hepática e renal OUTROS EXAMES COMPLEMENTARES Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos. RAIO X de tórax  pneumonia aspirativa RAIO X e CT de crânio  T.C.E.

13 HIPOTERMIA - HIPERTERMIA 
BARBITÚRICOS TRATAMENTO GERAL COMA  Suporte para condições vitais e respiratórias: aspiração de secreções de vias aéreas intubação endotraqueal ventilação mecânica SN correção de desequilíbrios HE / AB HIPOTENSÃO - CHOQUE  Infusão de fluidos cristalóides e aminas vasoativas SN HIPOTERMIA - HIPERTERMIA  Medidas físicas verificar possibilidade de infecção Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos. DESCONTAMINAÇÃO GI  Lavagem gástrica carvão ativado catárticos

14 TRATAMENTO ESPECÍFICO ALCALINIZAÇÃO DE URINA (bicarbonato de sódio)
BARBITÚRICOS TRATAMENTO ESPECÍFICO ALCALINIZAÇÃO DE URINA (bicarbonato de sódio) Indicada para fármacos com: baixa ligação proteica (até 50%) baixo pKa e reabsorção tubular lenta  (fenobarbital: pKa = 7,3 LP = 50% Vd = 1 L/KG) em pH-U ~ pKa:  excreção PhB em 5 a 10 vezes 1 a 2 mEq/Kg de peso EV em 2 h ou até pH sanguíneo = 7,45 DOSE INICIAL 1 a 1,5 mEq/Kg de peso diluídos em 1 L de SG 5% + KCl Infundir a 2 a 3 mL/Kg/h controlar gotejamento para manter débito urinário > 2 mL/Kg de peso/h e pH urinário entre 7,5 e 8,0 (medir com fita a cada 2 h) DOSE DE MANUTENÇÃO Salicina: casca de salgueiro - descrição exata do efeito antipirético: Reverendo Edmundo Stone, séc XVIII. AAS: sintetizado pela Bayer, em O nome aspirina é patenteado no Candá mas não em outros países. Ácido salicílico: Potente irritante de peles e mucosas: promove destruição das células epiteliais. Utilizado no tratamento de calos, verrugas, micoses, etc. Na forma de sal é inócuo à pele, porém, quando liberado (no estômago), pode provocar irritação da mucosa gástrica. Sob ponto de vista toxicológico, o ácido acetilsalicilico e os vários derivados salicílicos, como salicilato de sódio e salicilato de metila (óleo de Wintergreen), são equipotentes Goodman,p456. REA: As substituições dos grupos COOH e OH alteram a potência ou toxicidade dos salicilatos.  Diurese forçada? Diálise peritoneal Hemodiálise Hemoperfusão com CA OUTROS MÉTODOS

15 FENITOÍNA Fármaco anti-epiléptico de uso oral para a prevenção de crises epilépticas. Uso endovenoso (EV) para tratamento de estado de mal epiléptico e arritmias (FV e TSV refratárias, intoxicação digitálica). Aumenta o período refratário de canais de sódio dependentes de voltagem, bloqueia canais de cálcio e estimula a Na/K-ATPase.

16 FENITOÍNA Preparação EV utiliza propilenoglicol (40%) e etanol (10%) em pH 12 (NaOH). PPG provoca depressão miocárdica na infusão EV rápida (>40-50 mg/min). Absorção por via oral é lenta e imprevisível. Eliminação dose-dependente → cuidado no ajuste de dose e interações. Dose tóxica (VO) a partir de 20 mg/kg.

17 FENITOÍNA LEVE: nistagmo, ataxia, disartria, náuseas, vômitos, diplopia, hiperglicemia, agitação e irritabilidade. GRAVE: letalidade no uso EV; óbitos VO são raros; torpor, coma, depressão respiratória. Convulsões (?). EV rápido: hipotensão, bradicardia e parada cardíaca. Atenção em IRA e hipoalbuminemia. CRÔNICOS: efeitos colaterais estéticos

18 FENITOÍNA Não há antídoto específico.
Tratamento sintomático e de suporte Carvão ativado: dose única X múltipla Lavagem gástrica (?) Não há indicação de diurese forçada, hemodiálise ou hemoperfusão.

19 CARBAMAZEPINA Anti-epiléptico oral de estrutura química semelhante aos antidepressivos tricíclicos. Freqüentemente envolvida em tentativas de suicídio. Intoxicação geralmente leve ou moderada, raros casos de óbito, exceto se associada a outros agentes depressores do SNC.

20 CARBAMAZEPINA DIAGNÓSTICO: MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS  Sinais e sintomas predominantemente neurológicos: sonolência, confusão mental, ataxia, movimentos coreiformes, nistagmo, convulsões e coma (altas doses). Oscilação de nível de consciência e sinais anticolinérgicos: taquicardia, prolongamento do intervalo QT, retardo na condução e bloqueio atrioventricular.

21 CARBAMAZEPINA DIAGNÓSTICO: EXAMES COMPLEMENTARES
Análises bioquímicas: testes de função hepática e renal, glicemia, eletrólitos, gasometria arterial, CK e CK-MB Eletrocardiograma: arritmias Análises toxicológicas: em geral não são necessárias, exceto em suspeita de ingestão de outros fármacos associados.

22 CARBAMAZEPINA TRATAMENTO
Medidas gerais e de suporte: semelhantes às descritas para o tratamento da intoxicação por antidepressivos cíclicos. Remoção extracorpórea: hemoperfusão com CA pode ser benéfica em casos graves, que não respondem bem às medidas de suporte.

23 GRATO