RECOMENDAÇÕES TERAPÊUTICAS

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1 RECOMENDAÇÕES TERAPÊUTICAS
MICOSES PUMONARES RECOMENDAÇÕES TERAPÊUTICAS Miguel Aidé-UFF 2008

2 COCCIDIODOMICOSE (GRANULOMA COCCIDIOÍDICO, FEBRE DO VALE DE SÃO JOAQUIM, DOENÇA DE POSADAS WERNICKE)
Autor- Antonio de Deus Filho- PI Micose sistêmica → homens e animais (tatus) 1891- Alejandro Posadas Agentes: fungos dimórficos e geofílicos – Coccidiodes immitis e Coccidiodes posadasii Prevalência – EUA em regiões áridas e semi-áridas América do Sul e Central Brasil – regiões áridas e semi-áridas do Nordeste – Piauí- Ceará – Maranhão – Bahia – primeiro caso descrito no Brasil 1991 – primeira microepidemia descrita no Brasil 1998 – Brasil incluído no mapa da distribuição geográfica mundial

3 COCCIDIODOMICOSE Porta de entrada → via aérea → astroconídeos presentes no solo → pulmão → FORMAS CLÍNICAS FORMAS CLÍNICAS PULMONAR PRIMÁRIA PULMONAR PROGRESSIVA PULMONAR DISSEMINADA

4 COCCIDIODOMICOSE FORMA PULONAR PRIMÁRIA
 60% dos infectados evoluem para cura  40% → sintomas de ITR → tosse, dor torácica, febre, sudorese e Eritema nodoso → regressão em 30 a 60 dias  Doença grave e difusa → grande carga dos propágulos infectantes → disseminação hematogênica → infiltrado pulmonar difuso → IRA  Pneumonia crônica nos imunocomprometidos

5 COCCIDIODOMICOSE FORMA PULMONAR PROGRESSIVA
Evolução crônica e progressiva da infecção primária Manifestações clínicas de ITR que evoluem além de 2 meses Apresentação radiológica: Infiltrado nodular/cavitário difuso Infiltrado fibro-cavitário Forma miliar – DD com TP

6 COCCIDIODOMICOSE FORMA PULMONAR DISSEMINADA
Evolução da forma primária em 0,2% dos casos → pele, SNC, ossos e articulações Linfonodomegalias mediastinais(disseminada) Fatal quando não diagnosticada e tratada Períodos de remissão e recrudescência dos simtomas, independentes do tratamento Sítios mais acometidos: pele, SNS, osso/articulações, genito-urinário

7 COCCIDIODOMICOSE DIAGNÓSTICO 1- Clínico/Epidemiológico
2- Micológico direto – escarro, LBA, MO, exudatos(pele,abscessos, linfonodos, osteoarticular), urina → esfregaço com KOH10% e coloração com PAS ou prata de Gomori/Grocott 3- Cultura – elevado risco de contaminação ► Crescimento em 1 a 2 semanas

8 COCCIDIODOMICOSE 4- PCR – evidencia a seqüência específica do DNA
5- Histopatológico – HE, PAS, Gomori/Grocott 6- Imunológico- pesquisa de anticorpos:  precipitação em tubo – IgM 78% + nas formas agudas  reação de fixação de complemento – IgG → nas formas progressivas e disseminadas  Imunodifusão em gel de Ágar: S- 70% a 90% e E- absoluta 7- Teste cutâneo – determinação da prevalência de áreas endêmicas 8- LCR- pleiocitose, proteínas,  glicose

9 COCCIDIODOMICOSE Manifestações Radiográficas:
Radiografia simples: nódulos múltiplos periféricos + consolidação parenquimatosa Tomografia computadorizada: nódulos com ou sem cavidades

10 Aspectos radiográficos

11 COCCIDIODOMICOSE Drogas mais utilizadas:  Itraconazol – 400mg/dia
 Fluconazol – mg/dia  Itraconazol – 400mg/dia  Anfotericina B convencional / apresentação lipídicas  Voriconazol  Meningite Droga de escolha  Doença grave  Promessa

12 Tratamento das formas agudas tipo ITR ? Indicadores de Gravidade
COCCIDIODOMICOSE INFECÇÃO RESPIRATÓRIA PRIMÁRIA(AGUDA) Tratamento das formas agudas tipo ITR ? Manifestações de ITR(PAC) > 3 semanas Perda de peso > 10Kg Sudorese profusa Infiltrado pulmonar extenso ou difuso, linfonodomegalias hilares AcFc>1:16 Idade > 55 anos Indicadores de Gravidade 200 – 400mg /dia do anti-fúngico 3 a 6 meses, com segmento por 1 a 3 meses

13 COCCIDIODOMICOSE INFECÇÃO RESPIRATÓRIA PRIMÁRIA(AGUDA)
Tratamento obrigatório: Doença Grave Acidente de laboratório Caçadores de tatu Imunocomprometidos Pneumonia extensa e difusa Anfotericina B seguida de Triazólicos por 6 a 24 meses Anfotericina B lipossomal: ►Gravidez ► Diabetes e doença cardiopulmonar tem pior prognóstico

14 COCCIDIODOMICOSE Nódulo solitário de pulmão: não tratar(Evidência C)
doentes assintomáticos e ausência de imunossupressão. nódulo com estabilidade de tamanho > 2 anos Lesões cavitárias: tratar  Doentes sintomáticos  Doentes assintomáticos com crescimento da cavidade  Ressecção cirúrgica nos não respondedores(Evidência A) ►Pneumonia fibro-cavitária crônica progressiva: tratar com Azóis ou Azóis + Anfotericina B 12 meses(Evidência A) ►Ressecção cirúrgica – lesão localizada ou hemoptise

15 COCCIDIODOMICOSE Lesões cavitárias: tratar  Doentes sintomáticos
 Doentes assintomáticos com crescimento da cavidade  Ressecção cirúrgica nos não respondedores ►Pneumonia fibro-cavitária crônica progressiva: tratar com Azóis ou Azóis + Anfotericina B por 12 meses ►Ressecção cirúrgica – lesão localizada ou hemoptise

16 COCCIDIODOMICOSE Infecção do Sistema Nervoso Central
Meningoencefalite e Forma Tumoral: Fluconazol – 400mg/dia(Evidência A) ou mg/dia em casos graves(Evidência B) Itraconazol – mg/dia(Evidência B) Anfotericina B intra-tecal, nos casos de contra indicações dos Azóis. Dose 0,1-1,5mg(Evidência C) *Tendência a recidivas – esquemas supressivos por toda a vida *Ressecção cirúrgica de lesões tumorais cerebrais

17 COCCIDIODOMICOSE Infecção disseminada sem lesão do SNC
Fluconazol/Itraconazol – 400mg/dia Anfotericina B como alternativa nos casos de agravamento rápido e de lesões vertebrais Doentes infectados pelo HIV-1 CD4+ <250 células/I com Coccidiodomicose ativa CD4+ >250 células/I e controle da infecção o tratamento pode ser suspenso

18 COCCIDIODOMICOSE Controle do tratamento: Profilaxia:
Remissão clínica e radiológica Exame micológico negativo Sorologia negativa ou com títulos baixos mantidos Alta com controle ambulatorial após três, seis e doze meses Profilaxia: Vacinas com antígenos recombinantes? Transplantados de orgãos sólidos oriundos de áreas endêmicas Doença disseminada ou SNC + AIDS = profilaxia com fluconazol

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20 ASPERGILOSE Etiologia:
Autor- Penha Uchoa- CE Etiologia: Aspergillus – filamentoso, ubíquo, hifas hialinas septadas, ramificadas dicotomicamente, em ângulo de 45’, termo- tolerante,  200 espécies Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergiluus nidulans Aspergillus terreus

21 ASPERGILOSE  Principal causa de doença invasiva grave em imunosuprimidos - vasotropismo  Exposição inevitável – “onipresente”  Epidemias em hospitais  Demolição e construção civil  Aspergillus fumigatus – conídeos de 2 a 5 m  Hifas são destruídas pelos neutrófilos e fagocitadas pelos macrófagos Weller PF. UpToDate,2007

22 ASPERGILOSE Formas Clínicas:
 DETERMINADA PELO SISTEMA IMUNOLÓGICO DO INDIVÍDUO Aspergilose broncopulmonar alérgica Colonização intra-cavitária pulmonar aspergilar Aspergilose pulmonar necrozante crônica(semi-invasiva) Aspergilose invasiva aguda Traqueobronquite aspergilar

23 ASPERGILOSE BRONCOPULMONAR ALÉRGICA
Hipersensibilidade pulmonar associada a destruição das VA em resposta ao Aspergillus Manifestações Clínicas: 1 a 2% dos asmáticos Asma corticóide dependente Recorrentes episódios de broncoespasmo (asma complicada) Febre, tosse produtiva, rolhas de muco, hemoptóicos Radiologia - espessamento e ectasia brônquica, BQT proximais, impactação mucóide, dedo de luva, atelectasias, vidro fosco, consolidações, perfusão em mosaico

24 Critérios diagnósticos nos asmáticos:
ASPERGILOSE BRONCOPULMONAR ALÉRGICA Critérios diagnósticos nos asmáticos: Teste cutâneo positivo (prik test) para Af  IgE total > 1000ng ou 400 IU/ml  Presença de precipitinas para Af  IgE e IgG específica para Af  ABPA - S Bronquiectasias centrais na radiografia simples e TCAR do tórax  ABPA - BC Obstrução brônquica episódica – eosinofilia periférica expectoração de rolhas de muco

25 Recomendações terapêuticas:
ASPERGILOSE BRONCOPULMONAR ALÉRGICA Recomendações terapêuticas:  Tratamento habitual da asma  Associação de Corticosteróide(CO) e Itraconazol via oral Corticosteróide melhora a função pulmonar e diminui os episódios de consolidações recorrentes ►Corticosteróide – 0,5mg/kg/dia – 2 sem  dias alternados por 3 meses e depois retirar ►Itraconazol – 200mg 12/12 horas VO, 16 semanas, reduz a dose de CO, reduz eosinofilia e concentração de IgE, melhora a função pulmonar e qualidade de vida

26 ASPERGILOSE INVASIVA I- Aspergilose pulmonar invasiva(API) – alta morbimortalidade em imunodeprimidos A confirmação por cultura é importante para DD com outros fungos filamentosos  Procedimentos padrões para o diagnóstico de API: isolamentodo fungo → LBA; biópsia transtorácica cutânea; por videotoracoscopia  Histopatológico: hifa hialina septada, ramificada à 90° TC do tórax – “sinal do halo” Galctomannam na ausência da cultura -D glucan PCR

27 ASPERGILOSE INVASIVA Recomendações terapêuticas: Alternativas:
TRATAMENTO PRECOCE – Voriconazol x Anfotericina B *Voriconazol – 6mg/Kg/peso, EV 12/12 horas 4mg/Kg/peso, EV 12/12 horas 200mg VO de 12/12 horas 6-12 semanas... Alternativas: Anfotericina B lipossomal *PosaconazoI *Itraconazol *A. terreus – resistência a AMB

28 ASPERGILOSE INVASIVA Lembretes:
A reversão da imunosupressão é fator importante para o sucesso terapêutico  Neutropenia prolongada e risco de API – fator estimulador de colônia de granulócitos  INF- como tratamento coadjuvante para imunodeprimido não neutropênico Monitorização de resposta: Sintomas, Radiologia, Antigenemia

29 ASPERGILOSE INVASIVA Recomendações para os Neutropênicos
Uso empírico: febre e neutropenia Anfotericina B/ lipossomal; voriconazol; itraconazol; caspofungina Profilaxia: Posaconazol – transplantados de MO com: rejeição; CO em dose alta; leucemia mieloide aguda ou síndrome mielodisplásica Itraconazol – quando tolerado

30 ASPERGILOSE INVASIVA Aspergilose Traqueobrônquica:
Doentes de risco – HIV-1; neutropênicos e transplantados de pulmão  Presença de pseudomembrana e úlceras na via aérea  Diagnóstico – TC do tórax com falhas na via aérea; BFC  Tratamento – Voriconasol Anfotericina B em aerossol

31 ASPERGILOSE PULMONAR NECROZANTE CRÔNICA (ANPC)
Destruição progressiva de pulmão em doentes com leve grau de imunossupressão(Diabetes, DPOC, uso de corticosteróides) Tratamento com Itraconazol VO por 6-12 semanas Alternativas: AMB intracavitária; Voriconazol

32 Formas Crônica e Saprofíticas
ASPERGILOSE PULMONAR Formas Crônica e Saprofíticas Aspergilose Pulmonar cavitária Crônica:  Múltiplas cavidades com ou sem bola fúngica  Manifestações pulmonares e sistêmicas Doença progressiva – DD com APNC Itraconazol, Voriconazol

33 ASPERGILOMA = COLONIZAÇÃO INTRACAVITÁRIA PULMONAR ASPERGILAR(CIPA) = BOLA FÚNGICA
Conglomerado de hifas de Aspergillus, muco, fibrina, sague e restos celulares no interior de cavidades pulmonares ou brônquios ectasiados  Tosse produtiva com escarros de sangue, hemoptise  Cavidades residuais, Cistos, Sequestro, Sarcoidose Tratamento:  RESSECÇÃO CIRÚRGICA Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol Instilação intracavitária de AMB Embolização da artéria brônquica

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35 ZIGOMICOSE  Infecção oportunista, incomum
Autores - Cecília B Severo, Luciana S Guazzelli, Luiz Carlos Severo-RS  Infecção oportunista, incomum  Agente: fungo da classe dos Zigomicetos, ordem Mucorales e Entomoftorales, gênero Rhizopus, Mucor...  Doentes hematológicos (Leucemia, Linfoma, Mieloma), Diabéticos, Deferoxamina  Forma rinocerebral (cetoacidose diabética)  Pulmão → aspiração → disseminação hematogênica outros órgãos Curso clínico fulminante – % de mortalidade Indistinguível da Aspergilose invasiva → VASOTROPISMO

36 ZIGOMICOSE Manifestações Clínicas: Radiologia:
► Vasotropismo → isquemia → necrose → hemoptise ► febre, dor torácica Radiologia: Lesões pulmonares apicais ►Consolidações(60%); Cavidades(40%); Sinal do Halo; Nódulos múltiplos; Derrame pleural ►RMN – SNC; Fígado; Rins

37 ZIGOMICOSE DIAGNÓSTICO Clinica + Micológico + Histopatologia
Exame direto – hifas com ângulo de 90°, sem septação Histopatologia – coloração pela prata de GG Invasão de vasos sanguíneos, necrose, neutrófilos Cultura – crescimento em horas → 4 dias Inoculação em fatia de pão(habilidade saracolítica)

38 ZIGOMICOSE TRATAMENTO  Diagnóstico precose
 Revesão da neutropenia  Anfotericina B – dose total de 2 à 4 gramas  Azólicos não tem ação comprovada  Posaconazol é uma promessa  Oxigênio hiperbárico Ressecção cirúrgica: mortalidade cai de 60% para 11% Tratamento empírico – Clínica + TC ► VORICONAZOL É CONTRAINDICADO

39 ZIGOMICOSE Prevenção: Controle da neutropenia e do Diabetes
 Excluir – plantas ornamentais  Pão, leite fermantado, verduras cruas devem ser evitados  Construções e demolições  Quebra de barreiras cutâneas, cateteres  Evitar quelantes(deferoxamina)

40 Autores- Bodo Wanke, Miguel Aidé- RJ
PACOCCIDIODOMICOSE Autores- Bodo Wanke, Miguel Aidé- RJ Adolf Lutz – 1908 Micose Pseudococcidica > Afonso Splendore – 1912 Zimonema brasilienses Floriano de Almeida – 1927 Paracoccidioides brasiliensis

41 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
Doença sistêmica causada por um fungo termo-dimórfico  Paracoccidioides brasiliensis 8ª causa de morte de doença crônica Doença restrita à América Latina – Brasil; Venezuela; Colômbia; Argentina 60% dos casos descritos no Brasil Incidência entre 30 – 50 anos Homens adultos; atividades agrícolas

42 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
PCM: Forma Aguda/ Subaguda Juvenil Disseminação progressiva do complexo 1ª Febre; astenia;  peso; anemia Linfonodomegalias; hepatoesplenomegalia Leucocitose; eosinofilia Supuração de massa ganglionar cervical  Raro comprometimento pulmonar

43 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
Forma crônica do Adulto: Unifocal 20-30% dos casos de PBM Tosse; dispnéia;  peso; febre; dor torácica Infiltrado pulmonar bilateral = nódulos, cistos, bolhas cavidades, opac.lineares, cons.alveolares, bandas parenquimatosas ...

44 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
Forma crônica do Adulto: Multifocal 70-80% dos casos de PCM Tosse;  peso; febre; dispnéia; dor torácica Sialorréia; odinofagia; rouquidão Lesões ulceradas  lábios, nariz, cav.oral  ânus Lifonodomegalias cervicais e submandibular Insuficiência adrenal – 15 – 20% na evolução; 50% necropsia SNC- cérebro e cerebelo  % Lesões ósseas Epididimite

45 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
Diagnóstico: 1- História clínica/epidemiológica 2- Imagem 3- Micológico: Direto; Cultura; Inoculação 4- Histopatológico 5- Imunológico

46 Histopatológico de pulmão PAtual(Colombo A)
Esfregaço com KOH 10% LBA – prata de GG Histopatológico de pulmão PAtual(Colombo A)

47 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
Tratamento: Considerações Gerais: • Condições clínicas • Condições sociais • Estádio da doença • Perfil imunológico

48 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
Considerações gerais: 1 – Medidas de suporte às complicações clínicas 2 – P. brasiliensis é fungo sensível a maioria dos anti-fúngicos, inclusive às sulfas 3 – Limitação de informações disponíveis em estudos comparativos com diferentes esquemas de tratamentos 4 – Itraconazol é a melhor opção nas formas leves/moderadas 5 – Sulfametoxazol-Trimetoprima é alternativa mais utilizada no tratamento ambulatorial da PCM

49 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
Considerações gerais: 6 -Restrição do fumo e álcool 7 - Tratamento das parasitoses intestinais 8 - Tratamento de co-infecção – tuberculose 9 - Tratamento é de longa duração 10- Pacientes devem ser acompanhados até obterem critérios de cura

50 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
Fármacos utilizados: • Sulfas – 1940 • Anfotericina B – • Cetoconazol – 1961 • Fluconazol • Itraconazol – 1992 • Voriconazol

51 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
Sulfametoxazol-trimetoprima: Droga mais usada – 2x/dia Neuroparacoccidiodomicose Eficácia de 70% a 90% Baixo custo – SUS Mecanismo de ação: fungistático Nível ribossomial → PABA → inibe síntese de ácidos nucléicos → DNA/RNA Trimetoprima: efeito fungistático de 20/200x → FUNGICIDA

52 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
Sulfametoxazol-trimetoprima T mg/ S – mg Dose inicial  3 cp ( ) 12/12 horas  21 dias 2 cp 12/12  21 dias 1 cp 12/12  1 anos nas formas leves 18 – 24 meses nas formas moderas Crianças: 8-10mg/kg de trimetoprima ou 40-50mg/kg de sulfametoxazol de 12/12 horas > 80% de cura

53 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
Azóis anti-fúngicos: Cetoconazol: cápsulas de 200mg Altera a permeabilidade da membrana citoplasmática do fungo, inibindo o citocromo P-450 responsável pela síntese de esteróides endógenos da célula É ácido dependente Interfere na síntese de testosterona e hormônios da Adrenal Formas leves/moderadas E.C.: TGE; ginecomastia;  libido; hepatopatia 400mg/dia  200mg mais 9 meses

54 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
Itraconazol  Mais seletivo para o citocromo P-450 10 x mais ativo no fungo do que o cetoconazol  Formas leves/moderadas E.C.: TGE; Teratogênico Uso com os alimentos

55 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
Itraconazol: cápsulas de 100mg • Dose = 200mg/dia  almoço/ jantar 6 -9 meses formas leves • formas moderadas  meses • 93% de cura • Crianças: < 30Kg ou > 5 anos 5- 10mg/kg/dia

56 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
Fluconazol  2 núcleos triazólicos  Mais seletivo para o citocromo P-450 do fungo  Menos interferência na testosterona e estradiol  Atinge concentrações licor e via urinária  Formas graves e SNC Dose: 400mg/dia durante 3 a 6 meses Manutenção: 100 a 200mg/dia 6 a 12 meses Crianças: 3 a 6mg/Kg/dia Shikanai-Yasuda Rer Bras Med Tropical 39(3):

57 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
Voriconazol Ação fungicida oral e parenteral Concentração no SNC 2x mais do que no sangue E.C.: diminuição da acuidade visual e visão turva(15%) Dose: 200mg 12/12 horas por 6 meses?

58 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
*Doença grave: Perda de mais de 10% do peso corporal( IMC) Dificuldade e deglutição Insuficiência respiratória – PaO2/FiO2 < 250 Manifestações neurológicas Comprometimento da Supra-renal *Anfotericina B / sulfametoxazol- trimetoprima EV

59 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
Anfotericina B: Antibiótico poliênico Fungicida e protozoaricida potente Liga-se ao ergosterol → alteração da permeabilidade da membrana do fungo → morte celular Somente por via venosa Organo-depositária e líquidos cavitários Formulações lipossomais e lipídicas Não é teratogênica

60 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
Anfotericina B Indicações – Formas graves; alergia , resistência e intolerância às sulfas. Dose = 1mg/kg/dia – total de 25-35mg/kg = 1-2g Manutenção = Sulfa  1 a 3 anos Cuidados: retenção azotada,   K+, anemia E.C: febre; calafrios; flebite

61 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
Antes da infusão venosa: AAS, Dipirona, Heparina, Hidrocortisona, antihistamínico Diluição de 10mg da AMB – 10mg/100ml de SG/SF → infusão em 3 horas AMB dispersão coloidal: 1mg/kg/dia AMB lipossomal: 3-5mg/dia AMB complexo lipídico: 5mg/kg/dia

62 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
Rifampisina Antibacteriano; antiprotozoário, antifúngico A AMB facilita a entrada da RMP no fungo → RNA polimerase → síntese de RNA Indicação: diminuir a dose da AMB, alergia às Sulfas e Azóis Esquema: 600mg/dia + AMB 25mg/dia 3x por semana

63 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AZÓLICOS
Aumento da concentração do fármaco: Aminofilina/teofilina – Flu e Itra Bloqueadores de canais de cálcio – todos Ciclosporina – todos Midazolam – Itra e Ceto Cumarínicos – todos Hipoglicemiantes – Flu, Itra, Vori Rifampicina e Rifabutina – Voriconazol é proibitivo Inibidores de proteases - Itra e Ceto Inibidores de bomba de prótons e INH2 -  concentração

64 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM SUFAMÍDICOS
Aumento da concentração do fármaco: Anticoagulantes orais Hipoglicemiantes Rifampicina Diminui efeitos dos contraceptivos Aumento da supressão da MO ao MTX

65 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
Seguimento: Consulta mensal até os primeiros 3 meses para otimizar a adesão ao tratamento e avaliar a tolerância e se certificar da resposta clínica Consultas trimestrais com exames de laboratórios até o final do tratamento

66 PARACOCCIDIOIDOMICOSE
Critérios de Cura: Clínicos, radiológicos, micológicos Estabilização de ½ ou negativação da ID em 2 amostras com intervalo de seis meses após tratamento Eletroforese de proteínas, VHS, Mucoproteína por 3 meses consecutivos * ID pode preceder a recaída clínica Reis VLP, Tavares W. 2005/2006

67 HISTOPLASMOSE Autor- Miguel Aidé-RJ ( Doença de Darling; Doença das Cavernas Histoplasmose Capsulata; Reticuloendoteliose ) Doença granulomatosa sistêmica (micose sistêmica) com predileção pelo pulmão e órgãos do sistema imunológico, causada por um pequeno fungo, o Histoplasma capsulatum var capsulatum. microconídeos porta de entrada Via aérea

68 HISTOPLASMOSE FORMAS CLÍNICAS:
 Histoplasmose pulmonar assintomática/ pouco sintomática  Histoplasmose pulmonar aguda ( influenza símile )  pouca exposição aos microconídeos  Histoplasmose pulmonar aguda difusa = ITR  grande exposição aos microconídeos  Histoplasmose Crônica  Histoplasmose Disseminada

69 HISTOPLASMOSE Diagnóstico: Micológico
1- Exame direto: Escarro; LBA; LCR; Urina; Biópsias KOH 10% - Giemsa - Wrigth 2- Cultura: demonstração do dimorfismo - Mycosel  àgar- Sabouraud simples 25/30º- col.brancas M  àgar-infusão cérebro-coração 37º- col.beges L 3- Aspiração, biópsia e cultura de Medula Óssea

70 HISTOPLASMOSE IMUNODIFUSÃO ( ID ): • Técnica simples e específica
• Identifica bandas H e M • >90% de + na Hitoplasmose Crônica • >70% de + na Histoplasmose aguda • Anticorpos surgem 4-6 semanas após exposição ao inóculo

71 HISTOPLASMOSE Fixação de complemento:
• >95% de + na Histoplasmose Crônica • Elevação de 4x no título reforça significância diagnóstica • Títulos micelianos >1:16 ou leveduriforme >1:32 • Anticorpos surgem após 4-6 semanas • Os títulos permanecem  durante anos

72 HISTOPLASMOSE Detecção do Antígeno Polissacarídeo:
• Diagnóstico rápido 1ªs 24h • Método EIA para APH – urina, LBA, sangue, LCR • >92% de + em doença disseminada • >75% de + em doença aguda pulmonar difusa • % de + em doença cavitária / localizada • Sensibilidade na urina > sangue • Monitora tratamento – cada 3/6 meses • A elevação é precurssora de recidiva

73 HISTOPLASMOSE Tratamento:
I- Histoplasmose pulmonar assintomática/ pouco sintomática II- Histoplasmose pulmonar aguda ( influenza símile ) Doença auto-limitada, não tratar III- Histoplasmose pulmonar aguda difusa > 30 dias de evolução e/ou > três semanas de febre

74 HISTOPLASMOSE III- Histoplasmose pulmonar aguda difusa > 30 dias de evolução e/ou > três semanas de febre* 1 - Itraconazol 200mg 3x/dia, 3 dias...200mg, 1 ou 2x/dia por 6-12 semanas em doentes ambulatoriais Na doença moderada/ grave, doente hospitalizado 1- AMB – 0,7- 1mg/Kg/dia ou 3mg- 5mg/Kg/dia lipídica – 1 a 2 semanas, seguindo... ► Itraconazol 200mg, 3x/dia durante 3 dias e mg, 1 ou 2x/dia por 12 semanas ► Metilprednisolona 0,5-1mg/kg/peso 1-2 semanas

75 HISTOPLASMOSE III- Histoplasmose pulmonar aguda difusa > 30 dias de evolução e/ou > três semanas de febre*  Na doença moderada/ grave, doente hospitalizado 1- AMB – 0,7- 1mg/Kg/dia ou 3mg- 5mg/Kg/dia lipídica – 1 a 2 semanas, seguindo... ► Itraconazol 200mg, 3x/dia durante 3 dias e mg, 1 ou 2x/dia por 12 semanas ► Metilprednisolona 0,5-1mg/kg/peso 1-2 semanas * 2- Itraconazol 200mg 3x/dia, 3 dias...200mg, 1 ou 2x/dia por 6-12 semanas(Evidência B) em doentes ambulatoriais

76 HISTOPLASMOSE Tratamento:
IV- Histoplasmose Crônica – 50% de morte sem tratamento 1- AMB- 0,7 à 1mg/kg/dia na doença grave – total de 35mg/Kg ► AMB 50mg 3x/semana ou Itra 200mg 1 ou 2x/dia 2- Itraconazol- 200mg 3x/dia mg, 1 ou 2x/dia por 12 meses  18 à 24 meses 3- Fluconazol mg/dia nos não habilitados ao Itra e Cetoconazol AMB  % efetiva Itraconazol e Cetonazol  75-85% efetivos Fluconazol  64% efetivo Avaliar concentração do itraconazol no sangue após 2 semanas

77 V- Histoplasmose disseminada:
Fatores de risco para disseminação: ► Condições de imunossupressão e extremos da vida SINTOMAS: febre, perda de peso, hepatoesplenomegalia e outros sítios → pele, OF, GI, SR CID – Ins. Respiratória – Ins. Renal – Ins. Hepática – SNC em 5 à10% dos casos ►80% de morte sem tratamento e < 25% com tratamento

78 Tratamento: VIII- Imunocompetentes e Imunoincompetentes sem AIDS
DOENÇA GRAVE DISSEMINADA 1- AMB- 0,7mg - 1mg/Kg/dia em doentes internados, total de 35mg/Kg sem nefropatia ou... *AMB liposomal 3,0mg/Kg/dia ou formulação lipídica 5,0mg/Kg/dia ► Itraconazol 200mg 3x/dia por 3 dias mg 2x/dia por 12 meses 2- Itraconazol- 200mg 3x/dia por 3 dias mg 1 ou 2x/dia – 12 meses em doença leve/moderada ►Segmento com Ag H. capsulatum no sangue e na urina a cada 3- 6 meses, e até 6-12 meses após tratamento

79 II- Prevenção de recaída
Doentes com AIDS: I- Etapa de indução II- Prevenção de recaída I- Indução- doença grave AMB liposomal 3mg/Kg/dia por 1-2 semanas ► Itraconazol 200mg 2x/dia por 12 meses ►Itraconazol 200mg/dia para tratamento supressivo... 1- Doença leve/moderada Itraconazol- 200mg 3x/dia ► passa para 2x/dia 12 meses  Fluconazol- 800mg/dia para os que não podem usar Itraconazol Segmento com Ag do H. capsulatum

80 Tratamento II- Prevenção de recaída: manutenção
1- Itraconazol- 200mg 1ou 2x/dia ... ► pesquisa do Ag do H. capsulatum no sangue/urina ►AMB- 50mg/semana frente intolerância ao itraconazol 2- Fluconazol mg/dia para os que não podem usar o Itra/AMB ►pesquisa do Ag do H. capsulatum no sangue/urina Profilaxia para os portadores de AIDS:  Itraconazol 200mg/dia: CD4<150células/mm3 em locais com > 10 casos de histoplasmose/100 doentes /ano(Evidência A)

81 Tratamento: VI- Condições sem Imunossupressão:
AMB- 68 à 92% de efetividade  Itraconazol mg/dia 100% de efetividade  Cetoconazol mg/dia 56 à 70% de efetividade  Fluconazol mg/dia 86% de efetividade VII- Com Imunossupressão NÃO AIDS AMB- 68%-92% de efetividade  Itraconazol- 400mg/dia 85% de efetividade  Cetoconazol mg/dia 9% de efetividade  Fluconazol- 800mg/dia 74% de efetividade – mais recaída Doença grave – 50% morrem com AMB Doença não grave – 98% sobrevivem com AMB ►Segmento- AMB/ Itra/ Fluco

82 Tratamento: VIII- Imunocompetentes e Imunoincompetentes sem AIDS
Doença grave 1- AMB- 0,7mg - 1mg/Kg/dia em doentes internados(Evidência A) total de 35mg/Kg sem nefropatia(Evidência A) ou... *AMB liposomal 3,0mg/Kg/dia ou formulação lipídica 5,0mg/Kg/dia ► Itraconazol 200mg 3x/dia por 3 dias mg 2x/dia por 12 meses 2- Itraconazol- 200mg 3x/dia por 3 dias mg 1 ou 2x/dia – 12 meses em doença leve/moderada ►Segmento com Ag H. capsulatum no sangue e na urina a cada 3- 6 meses, e até 6-12 meses após tratamento

83 II- Prevenção de recaída
Doentes com AIDS: I- Etapa de indução II- Prevenção de recaída I- Indução- doença grave AMB liposomal 3mg/Kg/dia por 1-2 semanas ► Itraconazol 200mg 2x/dia por 12 meses ►Itraconazol 200mg/dia para tratamento supressivo... 1- Doença leve/moderada Itraconazol- 200mg 3x/dia ► passa para 2x/dia 12 meses  Fluconazol- 800mg/dia para os que não podem usar Itraconazol(Evidência B). Segmento com Ag do H. capsulatum

84 Tratamento II- Prevenção de recaída: manutenção
1- Itraconazol- 200mg 1ou 2x/dia ... ► pesquisa do Ag do H. capsulatum no sangue/urina ►AMB- 50mg/semana(Evidência B) frente intolerância ao itraconazol 2- Fluconazol mg/dia para os que não podem usar o Itra/AMB(Evidência D) ►pesquisa do Ag do H. capsulatum no sangue/urina Profilaxia para os portadores de AIDS:  Itraconazol 200mg/dia: CD4<150células/mm3 em locais com > 10 casos de histoplasmose/100 doentes /ano(Evidência A)

85 Tratamento IX- Mediastinite Granulomatosa
*Tosse, dor torácica, dispnéia, hemoptise por compressão da cava , vias aéreas, vasos pulmonares 1- Tratamento muitas vezes não é necessário 2- *Itraconazol 200mg 1ou 2x/dia por 6 à 12 semanas X- Fibrose Mediastinal 1- Tratamento muitas vezes não é necessário 2- *Itraconazol 200mg 1ou 2x/dia por 6 à 12 semanas 3- Colocação de Stents intravascular em pacientes selecionados

86 Tratamento XI – Broncolitíase
1- Tratamento antifúngico não é recomendado 2- Remoção do broncolito por broncoscopia ou por cirurgia XII- Histoplasmoma 1- Tratamento antifúngico não é recomendado

87 Tratamento XIII - Pericardite
1- Punção para esvaziamento pericárdico está indicado para doentes com alterações hemodinâmicas 2- AINH é recomendado 3- Prednisona 0,5-1mg/Kg/dia na falha do AINH, durante 1-2 semanas ou com alterações hemodinâmicas, associado ao Itraconazol 200mg 3x/dia por 3 dias mg 1 ou 2x/dia por 6-12 semanas

88 Tratamento XIV - Síndrome reumatológica 1- AINH é recomendado
2- Prednisona é recomendada em casos graves por 1-2 semanas 3- Itraconazol 200mg 3x/dia por 3 dias mg 1-2 x/dia por 6-12 semanas é recomendado quando o CO é indicado

89 CRIPTOCOCOSE PULMONAR Autores: Cecília B Severo, Alexandra F Gazzoni, Luiz carlos Severo- RS
Áreas Tropicais e subtropicais C. neo. var. grubii(A) e neoformans(D) – solo – fezes de Pombos e oco de árvores C. neo. var. gattii(BeC) – folhas de eucalipto 90% dos doentes  var. neoformans -  imunidade C. var. gattii  imunocompetente/ Criptococomas  incidência com a AIDS – 1985  5000/ano nos EUA 80% relacionada à AIDS – CD4  100/ mm3 10-29% em não AIDS Homens 11: 1 mulheres

90 CRIPTOCOCOSE PULMONAR
 Inalação de leveduras desidratadas(basiósporos)  esporos sem cápsulas  Alveolite  disseminação hematogênica  lesões regressivas. Doença progressiva em imunoincompetente  SNC

91 CRIPTOCOCOSE PULMONAR
Imunidade celular   produção de vírus  células infectadas  acelera infecção fúngica  fungo acelera produção do vírus

92 CRIPTOCOCOSE PULMONAR
Diagnóstico Micológico: ESPÉCIMES: Secreções VAI; pus; urina; L. cutânea; LCR; biópsia ganglionar; tecido pulmonar 1- Exame direto: KOH 10%; Tinta da China 2- Cultura: temperatura ambiente / 25° • àgar-Sabouraud dextrose • Extrato de semente de Niger c/ cloranfenicol • Lisecentrifugação p/ hemocultura – 80% de positividade • Levedura c/ cápsula em forma de lágrima

93 CRIPTOCOCOSE PULMONAR
Diagnóstico Imunológico: Antígenos Polissacarídeos 1- Aglutinação do Látex : • HIV (+) : 90 – 95 de positividade no LCR 75 – 99% de positividade no soro • HIV (-) : 95% de positividade no LCR  50% F. pulmonares no soro 2- EIA : HIV (+) 99% = S ; 97% = E no LCR Formas pulmonares < 50% soro

94 CRIPTOCOCOSE PULMONAR
Histopatológico: • Gomori-Grocott(GMS) • Mucicarmin de Mayer(MM) – cápsula de vermelho • Fontana de Masson(FM) – melanina na parede do fungo • Ác. Periódico de Schiff • Azul Alciano • H-E – padrão de lesão tecidual  Lesão mucilaginosa / Lesão granulomatosa

95 CRIPTOCOCOSE PULMONAR
Critérios para diagnóstico: 1- CP definitiva- CN isolado + RX evidente + sintomas. 2- CP presuntivo - CN isolado + RX evidente + sintomas + outros patógenos isolados. 3- CP colonização – CN isolado + RX normal ou assintomático com RX evidente. 4- CP disseminada- crescimento em fluídos fechados e sítios extra- pulmonares.

96 CRIPTOCOCOSE PULMONAR
Tratamento melhorou dramaticamente nas últimas décadas  Antes de 1950 a Criptococose era doença fatal  Com antifúngicos poliênicos – Anfotericina B – 60-70% de cura na meningite criptocócica  No 1990’s flucitosina(fluocitosina) agente oral disponível  Anfotericina B + Flucitosina – tempo de tratamento reduzido de 10 para 4-6 semanas  Nos 1980’s biodisponibilidade oral dos Azólicos – Itraconazol e Fluconazol  Aumento da incidência de Criptococose infecção em paralelo a AIDS e transplante de Órgãos sólidos  Disponível – AMB D, AMD L, Flucitosina, Itraconazol, Fluconazol

97 CRIPTOCOCOSE PULMONAR
Objetivo do tratamento: cura, prevenção de disseminação para o SNC I - IMUNOCOMPETENTES 1- Assintomáticos com cultura (+) de espécimes pulmonares devem ser observados atentamente ou tratamento com Fluconazol mg por 3-6 meses 2- Sintomáticos leve/moderado ►Fluconazol mg/dia 6-12 semanas ► Itraconazol – 200mg-400mg/dia 6-12 semanas ► AMB – não é desejável nesses doentes ► AMB – doença progressiva, intolerância azólico – dose : 0,4-0,7mg/Kg/dia – total 1000 a 2000mg

98 CRIPTOCOCOSE PULMONAR
II- IMUNOCOMPROMETIDO não HIV(+) 1- Doentes com lesão pulmonar e extrapulmonar sem lesão em SNC deve ser tratado como Meningite: ► AMB 0,5-1mg/Kg/dia + Fluocitosina 100mg/kg/dia VO → 6 semanas ► AMB 0,5-1mg/Kg/dia + Fluocitosina 100mg/kg/dia VO → 2 semanas, seguido de Fluconazol 400mg/dia → 8-10 semanas 2- Tratamento para: doentes com criptococcemia – título de 1:8 para Ag criptocócico, sem evidências clínicas de doença ou urinocultura negativa e sem doença na próstata

99 CRIPTOCOCOSE PULMONAR
III- Em pacientes HIV(+) ►Todo paciente deve ser tratado para prevenir disseminação para SNC 1- Doença leve/moderada / assintomático com cultura (+):  Fluconazol mg ...tempo de tratamento na era HAART...  Itraconazol- 400mg/dia...  Fuconazol 400mg/dia + Fluocitosina 100mg/Kg/dia 2- Doença grave:  Anfotericina B até resolução dos sintomas → Fluconazol

100 CRIPTOCOCOSE PULMONAR
III- Em pacientes HIV(+) ►Difícil DD com outras infecções em HIV(+) ►Linfócito T CD4+ < 200 células /mL → cultura para fungo no escarro e no sangue, pesquisa do Antígeno criptocócico no sangue. Exame do LCR ►Todo paciente deve ser tratado para prevenir disseminação para SNC 1- Doença leve/moderada / assintomático com cultura (+):  Fluconazol mg ...tempo de tratamento na era HAART...  Itraconazol- 400mg/dia...  Fuconazol 400mg/dia + Fluocitosina 100mg/Kg/dia 2- Doença grave:  Anfotericina B até resolução dos sintomas → Fluconazol

101 OBRIGADO

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