Intoxicação por medicamentos Paracetamol - Acetaminofem

Apresentação em tema: "Intoxicação por medicamentos Paracetamol - Acetaminofem"— Transcrição da apresentação:

1 Intoxicação por medicamentos Paracetamol - Acetaminofem
Carlos A. Caldeira Mendes UTI/Emergência/CEATOX Hospital de Base de SJ Rio Preto FUNFARME/FAMERP

2 Acetaminofem (Paracetamol)
Analgésico e antipirético mais utilizado no mundo. Sem ação anti-inflamatória. Encontrado em dezenas de produtos, isolados ou em associação (Tylenol...) É um dos medicamentos mais comuns relacionados com intoxicação acidental ou intencional (venda livre). Paracetamol

3 Apresentações Gotas, comprimidos (325, 500 e 750 mg), suspensão, associações (cps 300 mg) Tylenol, Paracetamol, Dôrico, Dorilax, Febralgin, Paralgem... Associações: Algi tanderil, Dorilax, Mio-citalgan, Cefalium, Mioflex, Parcel, Resprin, Tandrilax, Tylex, Notuss, Resprim, Parcel, Sinarest, Tandrilax....

4 Apresentações comerciais

5 Acetaminofem (Paracetamol)
Agente mais comum de overdose nos EUA - Associação Americana de Centros de Controle de Intoxicação. É o principal responsável por Insuficiência Hepática Fulminante que necessita de transplante nos EUA e Reino Unido.

6 Acetaminofem (Paracetamol)
Dose terapêuticas (máxima) – 15 mg/kg: 4 g/d adultos (24 hs) 90 mg/kg crianças (24 hs) DOSE TÓXICA: 200 mg/kg - ou 10 g – dose única. Doses menores em alcoólatras e outros indivíduos susceptíveis ( P450). Intoxicação crônica: doses altas por longo tempo

7 Acetaminofem (Paracetamol)
Rapidamente absorvido no estômago e intestino delgado Metabolizado no fígado por conjugação em agentes não tóxicos Eliminado pela urina Overdoses agudas ou uso de altas doses por longo tempo pode saturar a via normal de metabolização

8 Acetaminofem (Paracetamol)
Excesso de Acetaminofem passa a ser metabolizado pela via enzimática do P450 – CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4 transformando-se em metabólito tóxico NAPQI (N-acetyl-p-benzoquinoneimine) Rapidamente se liga com Glutatione resultando em complexo convertido em conjugados cisteína ou mercaptano não tóxicos

9 Metabolismo – dose terapêutica
Acetaminofen 5% inalterado 90%Conjugação 60 % Glicuronidação Formas atóxicas (90%) 5% Oxidada por enzimas do complexo P450 (CYP2E1, CYP1A2 e CYP3A4) 30% Sulfatação Conjugado rapidamente com glutationa em Ácido Mercaptúrico e cisteína → Atóxicos N-acetyl-p-benzoquinoneime (NAPQI) = Composto Tóxico

10 Estruturas químicas: Paracetamol, NAPQI, Glutatione

11 Mecanismo de Agressão - NAPQI
Ocorre quando há acumulação do metabólito tóxico não conjugado (glutationa depletada: < 30%). Liga-se a célula hepática e causa necrose centrilobular poupando a região periportal. Tambem provoca dano renal (25%). Raro comprometimento de outros órgãos (coração, pâncreas). Ocorre por overdose aguda ou uso de altas doses por período prolongado.

12 Metabolismo – Overdose
Overdose Acetaminofen 5% inalterado Conjugaçãosaturada Formas atóxicas (90%) Excreção Renal 60 % Glicuronidação 30% Sulfatação Citrocomo P450 N-acetyl-p-benzoquinoneime (NAPQI) = Composto Tóxico Depleção de glutationa (< 30%)

13 Dose de paracetamol que pode estar associado a dano hepático
Adultos e crianças > 6 anos de idade Crianças ≤ 6 anos de idade Ingestão aguda única > 200 mg/kg ou 10 g (< 8 horas) ≥ 200 mg/kg (< 8 horas) Ingestão supraterapêutica repetida 200 mg ou 10 g (o q for menor) em 24 hs > 150 mg/kg ou 6 g (o q for menor) por período de 24 hs por 48 hs > 100 mg/kg ou 4 g (o q for menor) em portadores de fatores de risco1 ≥ 200 mg/kg num período < 24 hs ≥ 150 mg/kg em 24 hs por período de 48 hs ≥ 100 mg/kg por 24 hs em período de 72 hs Adaptado de Dart et al.: 1 = Usuário de álcool, desidratação, uso de drogas indutoras de enzimas, jejum prolongado

14 Fatores Predisponentes
Ingestão de mais de 10 g em adultos e 200 mg/kg em crianças Aumento da capacidade da P450 no fígado (etilistas? usuários de drogas?) Concentração no plasma > 150 mg/kg após 4 horas da ingesta (pico da absorção)

15 Intoxicação por paracetamol Novo normograma
TÓXICO 4 horas ingesta Daly F F S et al. Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand — explanation and elaboration. A consensus statement from clinical toxicologists consulting to the Australasian poisons information centres Med J Aust 2008 Mar.

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17 Intoxicação Aguda ALT = Alanina aminotransferase
NAC = N-acetilcisteína OD = Overdose Frank et al. Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand — explanation and elaborationA consensus statement from clinical toxicologists consulting to the Australasian poisons information centres. Med J Aust 2008 Mar.

18 Intoxicação Crônica ALT = Alanina aminotransferase
NAC = N-acetilcisteína Frank et al. Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand — explanation and elaborationA consensus statement from clinical toxicologists consulting to the Australasian poisons information centres. Med J Aust 2008 Mar.

19 Manifestações Clínicas
Fase I (0,5 a 24 hs) Assintomático, náuseas, palidez, anorexia, vômitos, diaforese, mal estar, exames bioquímicos praticamente normais Fase II (24 – 72 hs) Dor no quadrante superior direito, exames bioquímicos anormais ( enzimas hepáticas – AST e ALT, bilirrubinas), TAP , Função renal (?)

20 Manifestações Clínicas
Fase III (72 a 96 hs): Necrose Hepática Defeitos na coagulação, icterícia, insuficiência renal, miocardiopatia, encefalopatia hepática. Biópsia hepática revela necrose centrolobular. Óbito relacionado com insuficiência hepática. Fase IV (4 dias a 2 semanas) Se o dano ocorrido na fase III é reversível, ocorre completa resolução da disfunção hepática

21 Tratamento - Redução da absorção
Lavagem gástrica: Até uma hora da ingesta Em comprimidos de liberação lenta Ingesta junto com alimentação Carvão ativado Contra indicado? Quando tratamento VO (pode reduzir a absorção da N-acetil cisteína) Quando tratamento EV - indicado

22 N-acetilcisteína Indicações: 1. Overdose aguda:
Paracetamol sérico na faixa tóxica do normograma Ingestão estimada > 140 mg/kg após 8 hs pós ingestão ou se não tiver dosagem sérica Dano hepático induzido pelo paracetamol 2. Overdose crônica: História de dose excessiva por vários dias Teste de função hepática alterado Vômitos persistentes Nível sérico inconsistente com a dose terapêutica

23 N-acetilcisteína Mecanismo de ação
Pilar principal no tratamento da overdose grave por paracetamol Precoce (até 8 horas da ingesta: previne a intoxicação Tardia: Modifica a resposta inflamatória induzida pelo toxina

24 N-acetilcisteína Mecanismo de ação
Previne a ligação do NAPQI ao hepatócito: Precursor da síntese de glutationa e sulfato para reabastecimento Age como substituto direto da glutationa e ligar-se diretamente ao NAPQI Aumenta a redução do NAPQI em outros conjugados Antioxidante, redução do acúmulo de neutrófilos, melhora da microcirculação...

25 Tratamento Clássico Via Oral
N-acetil-cisteína (Fluimucil) Dose 140 mg/kg VO inicialmente 70 mg/kg 4/4 horas por 17 doses Doses EV similares a VO (?)

26 N-acetilcisteína – doses tratamento
Via Oral: Usar líquidos com sabor para melhor aceitação (odor de ovo podre) – sucos, refrigerantes. Dose ataque: 140 mg/kg Manutenção: 70 mg/kg 4/4 horas (+ 17 doses) Parece melhor quando o tempo da ingesta não ultrapassa as 8 horas Tempo total: 72 hs Dose total: 1330 mg/kg

27 N-acetilcisteína – doses tratamento
Endovenoso (Infusão em 3 estágios) 1ª) 150 mg/Kg de NAC em 200 ml de SG 5% (dose de ataque) em 15 a 60 minutos. 2a) Infusão contínua de 50 mg/kg de NAC em 500 ml SG 5% em 4 horas 3a) 100 mg/kg de NAC em 1000 mL SG 5% em 16 horas Tempo total: 20 hs Dose total: 300 mg/kg Somente quando administrado até 8 hs

28 Tratamento Intoxicação por Paracetamol – N-acetilcisteína
Administração de N-acetilcisteína em crianças (de acordo com o peso corpóreo) Crianças ≤ 20 kg 150 mg/kg N-acetilcisteína em 3 mL/kg Glicose 5% em 15 minutos Seguido por 50 mg/kg em 7 mL/kg Glicose 5% em 4 horas Seguido por 50 mg/kg em 7 mL/kg Glicose 5% em 8 horas Crianças > 20 kg 150 mg/kg N-acetilcisteína em 100 mL Glicose 5% em 15 minutos Seguido por 50 mg/kg em 250 mL Glicose 5% em 4 horas Seguido por 50 mg/kg em 250 mL Glicose 5% em 8 horas