Os Beta-agonistas matam? O relato de uma saga! Emilio Pizzichini, MD, PhD. Professor de Pneumologia da UFSC Serviço de Pneumologia HU - UFSC NUPAIVA –

Apresentação em tema: "Os Beta-agonistas matam? O relato de uma saga! Emilio Pizzichini, MD, PhD. Professor de Pneumologia da UFSC Serviço de Pneumologia HU - UFSC NUPAIVA –"— Transcrição da apresentação:

1 Os Beta-agonistas matam? O relato de uma saga! Emilio Pizzichini, MD, PhD. Professor de Pneumologia da UFSC Serviço de Pneumologia HU - UFSC NUPAIVA – Asthma Research Center Florianópolis, Santa Catarina

2 Que tipo de estudo é mais adequado para determinar se os ß 2 -agonistas aumentam a mortalidade no tratamento da asma? 1.Caso-controle 2.Ensaio clínico controlado 3.Coorte de indivíduos 4.Meta-análise

3 1.1 a 2 2.2 a 4 3.5 A 6 4.7 ou mais Quantas meta-análises investigando o aumento da mortalidade por ß 2 -agonistas foram publicadas até o final de 2008?

4 Objetivos da Apresentação  Os ß 2 -agonistas e velhos tempos  O papel das combinações e as novas diretrizes  Uso de medicamentos como risco futuro  Estudos populacionais e metanálises  Prática médica e take home message

5 Histórico  “Epidemia” de mortes em asmáticos  Diminuição da mortalidade  Retirada do fenoterol do mercado (NZ)  Mudança dos consensos: CI como base do tratamento  Estudos clínicos: SNSS; SMART

6  Não recomendados como monoterapia.  Usados em associação com CI quando o controle for inadequado.  Podem em alguns pacientes causar efeito paradoxal com piora do controle da asma.  Opção alternativa é o uso de doses maiores de CI. ß 2 -agonistas de ação prolongada (LABA) no tratamento da asma GINA guidelines 2006

7 Metas (GOALS) do Manejo da Asma Controle da Asma Controle AtualRiscos Futuros Sintomas Atividade Med. Resgate Função Pulm. Instabilidade/ piora Perda da Função Pulmonar Exacerbações Efeitos Adversos do Tratamento ObterReduzir Definido por GINA 2006; NIH/NAEPP Expert Report No.3 2007; ATS/ERS Task Force on Asthma Severity & Control 2008 Evidencias Limitações Atuais Riscos Futuros

8 História recente (CHEST 2006; 129:15–26)

9 Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial - SMART Nelson et al. Chest 2006; 129: 15–26  1996–2003  26 355 pacientes - idade superior a 12 anos  Randomizado, duplo-cego, paralelo  Salmeterol 2 x 42 µg vs. placebo  47% da amostra em uso de CI  28 semanas de observação

10 Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial Nelson et al. Chest 2006; 129: 15–26 Salmeterol 13 176 Placebo 13 179 RR (95% CI) Morte respiratória ou evento ameaçador à vida 50 (0.4%)36 (0.3%)1.4 (0.91–2.14) Morte respiratória24 (0.2%)11 (0.1%)2.16 (1.06–4.41) Morte asma ou evento ameaçador à vida 37 (0.3%)22 (0.2%)1.71 (1.01–2.89) Morte por asma13 (0.1%)3 (0.02%)4.37 (1.25–15.34)  Reacende debate sobre segurança dos ß-agonistas  FDA emite comunicado de segurança

11 Os LABA são seguros? Nós necessitamos de metanálises...

12 Meta-analysis: effect of long-acting ß-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths Salpeter et al. Ann Intern Med. 2006; 144: 904–912  19 RCTs  33 826 pacientes (SMART 78%)  LABA vs. placebo  54% em uso de CI  3 – 12 meses de observação

13 Os resultados: Hospitalizações OR 2.6 (1.6 – 4.3) Beta-agonPlacebo

14 Meta-analysis: effect of long-acting ß-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths LABAPlaceboOR (95% CI) Hospitalizações por asma 1.7%0.6%2.6 (1.6–4.3) Exacerbação da asma com risco de vida 0.3%0.2%1.8 (1.1–2.9) Morte devido a asma (SMART) ––3.5 (1.3–9.3) Salpeter et al. Ann Intern Med. 2006; 144: 904–912

15 As conclusões foram: Segundo a Dra. Shelley Salpeter, da Universidade de Stanford (EUA)... "Estimamos que 4.000 das 5.000 mortes ocorridas nos EUA a cada ano são realmente provocadas pelo uso de (drogas) beta-agonistas, e insistimos que esses agentes devem ser retirados do mercado".

16 Comite de Asma da CTS Declaração sobre a metanálise de Salpeter  Não existe nenhum conteúdo de “experts”.  Apenas 47 de 138 ensaios clínicos cegos randomizados possíveis foram incluídos.  Os critérios de inclusão/exclusão dos estudos não foram definidos adequadamente.  Incluíram apenas os estudos placebo- controlados – geralmente estudos mais velhos.

17 Preocupações sobre a metaanálise de Salpeter  Examplos de estudos excluídos da análise:  Greening et al. - Lancet 1994.  FACET – Pauwels et al. NEJM 1997.  Ind et al. AJRCCM 1998.  GOAL – Bateman et al. AJRCCM 2006. FDA 2006 black-box warning

18 Contudo, temos outras duas metanálises.... Ernst et al. Ann Intern Med, 2006; 145: 692–4

19 A conclusão: Ernst et al. Ann Intern Med, 2006; 145: 692–694

20 Pesquisas atuais Os LABA seguros ?... Quando usados regularmente e de acordo com as recomendações somente associados aos CI

21 Cochrane colaboration, Bateman, Sears, e outras metaanálises….  Eventos adversos não-fatais  Formoterol x placebo  1.57 [95% CI: 1.05 to 2.37]; n = 8.032  Salmeterol x placebo  1.14 [95% CI: 1.01, 1.28]; n = 59.864 (Cates et al. Cochrane 2008)  Salmeterol mortalidade e morbidade (hospitalização)  Sem efeito nas exacerbações ou mortalidade (Bateman E et al. Ann Int Med 2008)  Formoterol: mortalidade e morbidade (hospitalização)  Sem significância (Sears MR et al. ERJ 2009)

22 Delineamento para outra metanálise...  Diferentemente das metanálises anteriores  Incluir apenas pacientes em uso de CI  Examinar explicitamente a mortalidade e exacerbações com risco de vida  População  Pacientes com asma, adultos ou adolescentes, todos em uso de CI  Intervenção  experimental: LABA (mais CI)  controle: CI (dose similar ou superior)  Desfecho  Óbito, entubação, hospitalização, evento adverso grave Jaeschke R et al. AJRCCM. 2008; 178: 1009-16

23 Mais uma metaanálise... Planejada, mas.....  Óbitos ou eventos com risco de vida não relatados na maioria dos estudos  muito raros  sem diferença estatistica nos estudos individuais  Obtenção dos dados necessita contato com os autores ou idealizadores do estudo

24 234 recuperados em full text 59 artigos (61 estudos) incluídos na metanálise 1419 títulos (alguns em ≥1 banco de dados) MEDLINE (412) EMBASE (320) ACP JC (25) Cochrane Reviews and CENTRAL (459) Web sites (186) Industrias (17) 1185 não preencheram critérios de inclusão após rever resumos 37 Nem todos em uso de CI 26 Revisões ou editoriais 24 Outras publicações do mesmo art 18 Delineamento cruzado 16 Inferior a 12 semanas de duração 16 População pediátrica etc. Revisão Sistemática: Estadios Pacientes com asma em uso de CI e LABA

25 Desfecho# estudos com evento # pacientes com eventos (LABA + ICS / ICS) OR (95% CI) Asthma-related mortality33 / 0-- Asthma-related non-fatal intubation 22 / 0-- Asthma-related non-fatal intubation or death 55/ 0-- Asthma-related hospitalization 3466 / 770.74 (0.53 – 1.03) Asthma-related SAE3773 / 830.75 (0.54 – 1.03) Total mortality1314 / 81.26 (0.58 – 2.74) Total non-fatal intubation and ventilation 43 / 2-- Total non-fatal intubation or death 1517 / 101.27 (0.62 – 2.61) Total hospitalization53383 / 3131.06 (0.91 – 1.24) Total SAE53431 / 3511.05 (0.91 – 1.22) Tabela 1. Segurança de LABA: dados de 61 estudos incluíndo 15,587 pacientes usando LABA e CI (mais de 8000 pacientes-ano).

26 Tabela 3. Comparação do # de eventos observados na metanálise de Salpeter et al (2) e a mais recente (# similar de pacientes-ano observados em uso de LABA (aproximadamente 8,000)) Desfecho# pacientes com o desfecho nos grupos de LABA incluído nos estudos Salpeter et al (2)Current Asthma-related deaths 15 (13 in SMART study)3 Non-fatal asthma- related intubation 35 (24 in SMART )2 Número de pacientes com os desfechos no grupo controle Asthma-related mortality 3 (3 in SMART )0 Non-fatal asthma- related intubation 22 (19 in SMART )0

27 Efeito dos LABA nas hospitalizações devido a asma

28 Efeitos dos LABA na mortalidade total entre pacientes usando CI (apenas estudos com um evento são apresentados)

29 Conclusões  Em pacientes em uso de CI, a adição de LABA não aumenta o risco de hospitalizações por asma ou quaisquer eventos adversos graves.  Mortes por asma e entubações foram muito raros para comprovar o impacto do uso de LABA nestes desfechos.  Em populações similares às incluídas nos ensaios clínicos em uso de CI, qualquer efeito deletério do uso de LABA em óbitos ou entubações – se existente – é muito pequeno em valores absolutos.

30 Relevância clínica do uso dos ß 2 - agonistas 1

31 Relevância clínica do uso dos ß 2 - agonistas 2

32 Paradoxo do uso dos ß-agonistas Uso demanda e baixas doses Broncodilatação Potencializa o efeito anti-inflamatório dos corticóides X Efeitos pró-inflamatórios Uso crônico e altas doses  Efeito pró-inflamatório?  Efeito na responsividade das vias aéreas?  Mascarar piora da asma?

33

34 Prescrições de produtos contendo Salmeterol nos EUA Número total de prescrições DiSantostefano RL et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 100:558-65. Take home message

35 Taxa de mortalidade por asma* EUA; 1979-2003 Mortalidade ajustada por idade/ 100, 000 pessoas *1979-1998”: CID (9 th Revisão – cod: 493). 1999-2003: CID (10 th Revisão). Ajustado por idade.(2000). 1.ALA Epidemiology & Statistics Unit Research And Scientific Affairs. Trends in Asthma Morbidity and Mortality. May 2005. Disponível: www.lungusa.org. 2.National Vital Statistics Report. Deaths: Final Data for 2003. Abril 2006. Salmeterol SFC ∆ -35%

36 1.Not guilty (inocente) 2.Guilty (culpado) 3.Não sei 4.Pergunte a presidente da SBPT Tendo como premissa as evidências oferecidas nesta apresentação voce consideraria os ß2-agonistas (LABA) “not guilty or guilty” em relação à mortalidade?

37 E agora, o que fazer?  Seguir as diretrizes para o manejo da asma.  Otimizar os benefícios da terapêutica com LABA discutindo o uso judicioso de medicação de resgate.  Entender que a asma de difícil controle é heterogênea.  Limitar o uso das associações em crianças (diferenças fenotípicas?).  Ter em mente “primum non nocere” – reconhecer o “paradoxo dos ß 2 ”. FDA 2008 review

38 Muito Obrigado Floripa, 9 a 12 Outubro 2009 Costão do Santinho