PRODUTOS AVANÇADOS DE GLICAÇÃO E DIABETES MELLITUS

Apresentação em tema: "PRODUTOS AVANÇADOS DE GLICAÇÃO E DIABETES MELLITUS"— Transcrição da apresentação:

1 PRODUTOS AVANÇADOS DE GLICAÇÃO E DIABETES MELLITUS
Nutricionista Adriana Machado Saldiba de Lima Aluna de Doutorado Laboratório de Lípides – LIM 10 FMUSP

2 A manutenção do controle glicêmico é fundamental para se evitar as complicações do
diabete melito (Diabetes Control and Complications Trial, 1993)

3 Hiperglicemia Complicações Complicações Microvasculares
(retinopatia, neuropatia, nefropatia) Complicações Macrovasculares (aterosclerose) Principais causas do  morbidade e mortalidade em pacientes diabéticos tipo 1 e 2

4 Hiperglicemia  Concentração celular de glicose
 Estresse oxidativo, condicionado pela disfunção mitocondrial  Via do sorbitol (depleção da glutationa)  Ativação da PKC (ativação de NF-B, NAD(P)H oxidases)  Via das hexosaminas (formação de glicoproteínas -alteração da permeabilidade dos vasos)  Formação de AGE (Brownlee, 2001)

5 Via do Sorbitol (Brownlee, 2001)

6 Ativação da PKC Diidroxiacetona fosfato DAG Ativação da PKC
(Brownlee, 2001)

7 Via das Hexosaminas Formação de glicoproteínas Alteração na
permeabilidade dos vasos (Brownlee, 2001)

8 Produtos Avançados de Glicação
(Advanced Glycation Endproducts - AGE) São formados pela reação de glicação (Reação de Maillard ou escurecimento não enzimático) Reação de Maillard  foi descrita em 1912 (reação da glicina + glicose) Louis Camille Maillard

9 (Reação de Maillard ou de escurecimento) 3-Deoxiglicosona (3-DG)
REAÇÃO DE GLICAÇÃO (Reação de Maillard ou de escurecimento) LISINA, ARGININA, NH2 (PROTEÍNAS, FOSFOLÍPIDES E ÁCIDOS NUCLÉICOS) GLICOSE PRODUTO AMADORI BASE DE SCHIFF AÇÚCARES DICARBONILA Glioxal (GO) Metilglioxal (MGO) Glicolaldeído (GAD) 3-Deoxiglicosona (3-DG) PRODUTOS AVANÇADOS DE GLICAÇÃO (AGE)

10 COMPOSTOS DICARBONILA
Pacientes diabéticos e pacientes urêmicos (Odani et al., 1999 Lapolla et al., 2003) GO, MGO e 3-DG 6 x maior em DM 1 2-3 x maior em DM 2 comparado ao Controle (MacLellan et al., 1994) MGO plasmático Pós-prandial em DM 1 (Beisswenger et al., 2001) MGO e 3-DG plasmático

11 A reação de Maillard foi aproveitada na indústria de alimentos:
novas texturas, sabores e aromas aos alimentos Caramelo Balas Leite Condensado Grelhados Biscoitos Alimentos torrados

12 Diversos fatores afetam a formação dos AGE nos alimentos
Composição nutricional Temperatura Humidade pH Tempo de cocção (Uribarri et al., 2005)

13 grelhado > fritura > assado > cozido
 Alimentos contendo alta quantidade de lipídios e proteínas, contém concentrações mais altas de AGE do que alimentos ricos em carboidratos  Alimentos grelhados por pouco tempo em temperaturas mais altas (230oC) tem mais AGE do que alimentos cozidos em temperaturas médias (100oC) por mais tempo grelhado > fritura > assado > cozido (Uribarri et al., 2005)

14 Conteúdo de AGE nos alimentos
cozido grelhado (Goldberg et al., 2004; Uribarri et al., 2005)

15 Conteúdo de AGE nos condimentos
(Koschinsky et al., 1997)

16 Conteúdo de AGE em bebidas
(Koschinsky et al., 1997)

17 Quantidade de AGE ingerido da dieta
correlaciona-se com sua concentração sérica (Koschinsky et al., 1997; Uribarri et al., 2005 )

18  10% dos AGES ingeridos são absorvidos, sendo que 2/3 do total absorvido fica retido nos tecidos em formas biorreativas  AGE provenientes da alimentação são absorvidos e transportados na circulação em associação a LDL e outros proteínas, como a albumina (Koschinsky et al., 1997; Uribarri et al., 2005 )

19 Produtos Avançados de Glicação (AGE) x ALE
Produtos de peroxidação Lipídica Avançada (ALE) Lipídios (ácidos graxos poliinsaturados) EROs Produtos de peroxidação lipídica proteínas ALE

20 Produtos Avançados de Glicação (AGE) x
Produtos de peroxidação Lipídica Avançada (ALE) Derivados dos lípidios Derivados dos carboidratos + proteínas ALE AGE Mesmos compostos: Produtos Avançados de Glicoxidação

21 Média de consumo de AGE na população americana16000 + 5000 AGE KU/dia
Não existe uma recomendação para o consumo de AGE (Goldberg et al., 2004; Uribarri et al., 2005)

22 Lin et al. (2003)   lesões ateroscleróticas em camundongos Apo E -/- que se alimentaram com dieta rica em AGE ( AGE KU/dia) Dieta  AGE Dieta  AGE Apo E -/- DM Apo E -/- não DM

23 Produtos Avançados de Glicoxidação
Dieta Uremia Diabete Melito Cigarro Produtos Avançados de Glicoxidação Dislipidemia Hiperglicemia Estresse oxidativo

24 Produtos Avançados de Glicoxidação
Podem ser divididos em 3 grupos: - Lys - HN N + NH - Arg - Pentosidine GRUPO 1  espécies que fazem cross-linking fluorescentes: PENTOSIDINA GRUPO 2  espécies que fazem cross-linking não fluorescentes: ARGININA-LISINA IMIDAZOLE GRUPO 3  espécies não fluorescentes e sem cross-linking – CARBOXIETILISINA (CEL), CARBOXIMETILISINA (CML - AGE mais comumente encontrado in vivo) (Niwa et al., 1997; Basta, 2008).

25 Vias de detoxificação dos AGE Sistema glioxalase e aldose redutase
catalisam a degradação do metilglioxal a D-lactato Amadoriases catalisam a degradação do produto Amadori

26 Inibidores da Glicação
Aminoguadinina Metformina Pioglitazona Piridoxamina A aminoguanidina é um composto nucleofílico que seqüestra intermediários carbonila reativos, como o MGO, GO e 3-DG 60, impedindo a formação de CML e CEL e reações de oxidação. Embora não apresente efeitos sobre a glicemia, diversos estudos demonstraram que a aminoguanidina retarda o desenvolvimento de complicações do diabete, como a nefropatia, neuropatia e vasculopatia. Seu uso in vivo, entretanto, é limitado, devido à elevada toxicidade. A metformina (dimetilbiguanida) é uma droga amplamente prescrita por sua ação hipoglicemiante, resultante da diminuição da produção hepática de glicose e aumento da captação periférica deste substrato. Além disso, por ter uma estrutura similar a da aminoguanidina, alguns estudos demonstram que a metformina também é um potente inibidor da glicação 33,58,59. BEISSWENGER et al. 58 observaram que o aumento da concentração plasmática de MGO em pacientes com DM 2, foi significativamente reduzido com o tratamento com altas doses de metformina. Os autores sugeriram que a habilidade da metformina em reduzir o MGO plasmático pode também estar relacionada a sua capacidade de aumentar a detoxificação de MGO, pelo sistema glioxalase. Recentemente, o composto ALT-711 tem sido empregado in vivo, com melhora da nefropatia diabética e disfunção cardiovascular. Tal composto caracteriza-se por dissolver AGE previamente formados, abrindo uma nova perspectiva na terapêutica das complicações do diabete melito 62,63.  benfotiamina, aspirina, inibidores da ECA, bloqueadores de AT1, ALT – 711 (Alagebrium)

27 (Reação de Maillard ou de escurecimento)
REAÇÃO DE GLICAÇÃO (Reação de Maillard ou de escurecimento) LISINA, ARGININA, NH2 (PROTEÍNAS, FOSFOLÍPIDES E ÁCIDOS NUCLÉICOS) GLICOSE PRODUTO AMADORI BASE DE SCHIFF AÇÚCARES DICARBONILA Glioxal (GO) Metilglioxal (MGO) Glicolaldeído (GAD) PRODUTOS AVANÇADOS DE GLICAÇÃO (AGE)

28 MAP-quinase (p42,P38,Erk1/2, JNK)
RAGE AGE V C1 C2 FEEL-1/2 SR-BI SR-A NAD(P)H oxidase galectina ROS CD-36 p21 ras PI3 quinase MAP-quinase (p42,P38,Erk1/2, JNK) NF kB VCAM-1 ICAM-1 IL-1 IL-6 TNFa RAGE núcleo

29 AGE complicações no DM  liberação de citocinas e moléculas de adesão
 expressão de receptores scavenger alteram o metabolismo de lípides e lipoproteínas  óxido nítrico  endotelina  sensibilidade à insulina complicações no DM