Química Medicinal Farmacêutica

Apresentação em tema: "Química Medicinal Farmacêutica"— Transcrição da apresentação:

1 Química Medicinal Farmacêutica
Profa. Angela C. L. B. Trindade

2 Disciplina: Química Medicinal Farmacêutica Código: MB064
Departamento:  Departamento de Farmácia Setor:  Ciências da Saúde Natureza: OBRIGATÓRIA ( x )  SEMESTRAL  ( x )       Créditos: 3 CHS: 4 h (Teóricas: 2 h + Prática: 2 h) Total: 60 h Pré-Requisitos: CQ-094 (Química Orgânica Fundamental) CQ-110 (Princípios de Físico-Química) CQ-111 (Físico-Química Experimental)

3 Ensalamento e horários:
Aulas teóricas: Sala 08 - Segunda-feira, 14:30-16:30 Aulas práticas: Laboratório de Química Medicinal Farmacêutica – Prédio da Farmácia Laboratório de Informática do Setor de Ciências da Saúde – Sede Botânico Quarta-feira, 13:30-15:30 (Turma C) Quarta-feira, 15:30-17:30 (Turma D) Quinta-feira, 09:30-11:30 (Turma B) Quinta-feira, 15:30-17:30 (Turma A)

4 Bibliografia: ANDREI, C. C.; FERREIRA, D. T.; FACCIONE, M.; FARIA, T. J. Da química medicinal à química combinatória e modelagem molecular: um curso prático. Barueri: Editora Manole, 2a ed p. BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. 2a ed. Porto Alegre: Artmed, 2008. BEALE Jr., j. m.; Block, J. H. (ed.) Wilson and Gisvold’s textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 12th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, p. LEMKE, t. l; Williams, D. A. et al (ed). Foye’s Principles of medicinal chemistry. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams e Wilkins, p. Korolkovas, A.; Burckhalter, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, p. THOMAS, G. Química Medicinal: uma introdução. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, p.

5 Manual do Aluno 2014 (site www.ufpr.br)
Frequência: CHT: 60 h – 30 aulas (teoria + prática). Máximo de faltas: 25% - 15 h - 8 aulas Acima de 8 faltas: REPROVADO POR FREQUÊNCIA Segunda chamada de avaliações: Requerer na Secretaria do Departamento de Farmácia, devidamente documentada, até cinco dias úteis a partir do dia da avaliação. Manual do Aluno 2014 (site

6 Nota semestral: Teórica: 1ª avaliação teórica: 17/03 - 18,0 pts
Total = 66,0 pts Prática: 1ª avaliação teórico-prática: 26 e 27/ ,0 pts 2ª avaliação teórico-prática: 28 e 29/ ,0 pts Exercícios/EDs : Cada aula, todo o semestre ,0 pts Total = 34,0 pts Nota semestral: Nota Teórica + Nota Prática

7 Site: www.ufpr.br/~qmf Informações sobre a disciplina
Cronograma prático e teórico (Resolução n° 56/13 -CEPE) Material adicional de estudo

8 Química Medicinal Química Medicinal + Química Farmacêutica = “Química Medicinal Farmacêutica” Conceito (IUPAC): “é uma disciplina baseada na química, também envolvendo aspectos de ciências biológicas, médicas e farmacêuticas. Preocupa-se com a invenção, descobrimento, planejamento, identificação e preparação de compostos biologicamente ativos, a interpretação de seu modo de interação ao nível molecular, a construção das relações estrutura-atividade e o estudo de seu metabolismo.” (1996)

9 É o campo das ciências farmacêuticas que aplica os princípios da química e da biologia à criação do conhecimento que conduz à introdução de novos agentes terapêuticos. Objetivo principal: descoberta de novos compostos que sejam adequados ao uso como fármacos. Interdisciplinar: Trabalho em equipe, envolvendo farmacêuticos, químicos, biólogos, farmacólogos, matemáticos, médicos, especialistas em informática dentre outros.

10 Descoberta e uso de fármacos: Histórico
Antiguidade: uso de produtos naturais com objetivos medicinais, a partir de fontes animais, vegetais e minerais. Algumas vezes usados com propósitos religiosos, venenos de flechas ou cosméticos. Exemplos: ópio, beladona, curare, dedaleira etc. (pharmakon: venenos ou remédios). Séc. XV: invenção da imprensa - permitiu a ampla publicação e circulação de herbários e farmacopéias, levando a um rápido aumento do conhecimento e uso (e abuso) das ervas e de outros remédios. Séc. XIX: extração de substâncias puras de plantas.

11 Final do séc. XIX: a busca por medicamentos menos tóxicos que aqueles de fontes naturais resultou na introdução de substâncias sintéticas como fármacos. Séc. XX: uso disseminado de substâncias sintéticas, análogas ou não de produtos naturais. Maior compreensão da química dos estados patológicos, das estruturas biológicas e dos processos: receptor, sítio ativo, ácidos nucléicos etc. Desenvolvimento de novas metodologias de descoberta de fármacos: modelagem molecular, química combinatória.

12 Por que temos necessidade de descobrir novos fármacos?
Para aperfeiçoar o tratamento de doenças existentes; Para tratamento de doenças recém-identificadas; Para combater resistência ao fármaco; Para produzir fármacos mais seguros: Redução ou eliminação dos efeitos colaterais indesejados.

13 Etapas do desenvolvimento de um fármaco:
1 – Etapa do descobrimento: identificação e produção de novas substâncias bioativas, chamadas de precursores ou protótipos (lead compounds). 2 – Etapa de otimização: modificação sintética da estrutura do precursor para aumentar a potência, a seletividade e diminuir a toxicidade. 3 – Etapa de desenvolvimento: otimização da rota de síntese para produção em larga escala e modificação das propriedades farmacocinéticas e farmacêuticas das substâncias para resultar no seu adequado uso clínico.

14 Quantidade de substâncias
4 – Etapa de testes pré-clínicos e clínicos: testes realizados com as preparações das substâncias para determinar o efeito farmacológico, a eficácia, a segurança, os efeitos colaterais e reações adversas, determinar a dosagem, aprovação dos órgãos competentes e monitoramento do fármaco a longo prazo. Triagem Clínica (1) Testes pré-clínicos Anos 3,5 População testada Estudos em laboratório e em animais Objetivo Verificar segurança e atividade biológica Quantidade de substâncias 5.000 compostos avaliados

15 Quanti-dade de substân-cias
Triagem Clínica (2) Fase I Fase II Fase III FDA Fase IV Anos 1 2 3 2,5 Total: 12 Testes adicionais pós-comercia-lização, requeri-dos pelo FDA Popula-ção testada 20 a 80 voluntários sadios 100 a 300 pacientes voluntários 1000 a 3000 pacientes voluntários Revisão do processo Aprova-ção Objetivo Determinar segurança e dosagem Avaliar a eficácia e verificar efeitos colaterais Verificar eficácia e monitorar reações adversas devido a uso prolongado Quanti-dade de substân-cias 5 1 aprov.

16 1958: 14.600 substâncias sintetizadas e testadas → 47 em uso clínico (0,32%).
Hoje: substâncias sintetizadas e testadas → novo fármaco no mercado (0,02%). Introduzir um fármaco novo no mercado é extremamente caro (~ 359 milhões de dólares para cada fármaco novo nos EUA). Duração (descoberta à produção industrial): 7 a anos.

17 Número de medicamentos lançados
Contribuição dos diversos países no mercado de medicamentos, de 1940 a 1975 País Número de medicamentos lançados % EUA 622 64 Suíça 68 7 Inglaterra 51 5,4 Alemanha 48 4,9 França 27 2,9 Brasil

18 Fontes de fármacos Principais fontes de fármacos
1. Fontes naturais (vegetais, animais, marinhas, micro-organismos) Triagem aleatória ou empírica (sorte ou azar) Triagem de medicamentos caseiros regionais ou triagem direcionada. 2. Síntese química Síntese de moléculas novas Síntese de análogos de moléculas naturais Síntese de análogos de moléculas endógenas (transmissores fisiológicos) Modificações químicas de fármacos pré-existentes (semissíntese)

19 1. Fontes naturais A mais antiga fonte de medicamentos.
Triagem aleatória ou empírica (sorte ou azar), triagem de medicamentos caseiros regionais ou triagem direcionada. As substâncias isoladas de fontes naturais são usadas como protótipos para o desenvolvimento de novos fármacos.

20 Quinina: antimalárico, isolado da casca de Cinchona officinalis

21 Reserpina: antidepressivo, isolado da Rauwolfia serpentina

22 Penicilina G: antibiótico, isolado de culturas de Penicillium notatum

23 Micro-organismos: fonte de inúmeras substâncias antibióticas (penicilinas, cefalosporinas, cloranfenicol, tetraciclinas), antineoplásicas, imunossupressoras (ciclosporina A), antifúngicos (griseofulvina). Vantagem de serem facilmente coletados, transportados e cultivados.

24 Fontes marinhas: importantes fontes de substâncias bioativas.
Avarol Alga Chondria armata Anti-helmíntico Peixes da ordem Tetraodontiformis Anestésico local Esponja Disidea avara Inibidor do HIV

25 Triagem direcionada: uso de uma fonte natural usada como remédio popular ou observação de uma característica bioativa de uma determinada fonte. Ex: plantas africanas resistentes ao ataque de fungos foram estudadas e levaram a novos compostos bioativos (paclitaxel: antitumoral). Pode levar a desequilibrio ecológico, se for feito de maneira extrativista, sem replantio.

26 Paclitaxel (taxol) Taxus brevifolia

27 Fármaco Planta, animal, micro-organismo Isolado por Ano Morfina Papaver somniferum Sertürner 1805 Emetina Cephaelis ipecacuanha Pelletier e Magendie 1817 Quinina Cinchona pubescens Pelletier e Caventou 1820 Atropina Atropa belladonna Mein 1831 Papaverina Merck 1848 Cocaína Erytroxylum coca Wöhler 1859 Fisostigmina Physostigma venenosum Jobst e Hesse 1864 Pilocarpina Pilocarpus microphyllus Gerrard 1875 Escopolamina Hyoscyamus niger Ladenburg 1881 Efedrina Ephedra sp. Nagai 1885 Tubocurarina Chondrodendro tomentosum e Strychnos toxifera Boehm 1895 Epinefrina Glândulas suprarrenais Takamine 1901

28 Fármaco Planta, animal, micro-organismo Isolado por Ano Ergotamina Claviceps purpurea Stoll 1918 Insulina Pâncreas Abel 1926 Penicilina Penicillium Fleming 1929 Ergometrina Claviceps Stoll e Burckhardt 1935 Dicumarol Link et al. 1941 Estreptomicina Streptomyces griseus Waksman et al. 1943 Cloranfenicol Streptomyces venezuelae Burkholder 1947 Reserpina Cinchona officinalis Müller et al. 1952 Prostaglandinas sêmen Bergström et al. 1962 Paclitaxel Taxus brevifolia Wall et al. 1967 Fosfomicina Streptomyces fradie Hendlin et al. 1969 Encefalinas cérebro Hughes et al. 1975

29 2. Síntese de fármacos Necessidade de fármacos menos tóxicos e/ou mais ativos do que os que ocorrem na natureza.

30 Corantes azóicos diversos
Síntese de substâncias diversas para posterior teste de atividade biológica, sem se basear em produtos naturais. Corantes azóicos diversos

31 Fármacos semissintéticos
Modificação química dos produtos vegetais, animais ou microbianos.

32 Contribuição das diversas fontes de fármacos no arsenal terapêutico nos anos de 1982 e 1990
Naturais e semissintéticos 46% 21,5% Sintéticos 50% 78,5% Soros e vacinas 4%

33 Fases de ação dos fármacos
FASE FARMACÊUTICA FASE FARMACOCINÉTICA FASE FARMACODINÂMICA Desintegração da forma farmacêutica Dissolução da substância ativa Absorção Distribuição Metabolismo Excreção Interação fármaco-receptor no tecido alvo DOSE ORAL EFEITO

34 Fase Farmacêutica Relacionada com a forma como o medicamento é administrado: formulação ou apresentação Formulações: Líquidas: soluções, suspensões e emulsões Sólidas: comprimidos, pastilhas, cápsulas, supositórios, drágeas Semissólidas: cremes, pomadas, géis Formulações: princípio ativo + excipientes

35 As formulações podem influenciar a biodisponibilidade do princípio ativo
Biodisponibilidade: É a fração da dose do fármaco que é encontrada na circulação geral. É influenciada por fatores farmacêuticos e farmacocinéticos (ADME).

36 Fatores farmacêuticos que afetam a biodisponibilidade:
Relacionados ao princípio ativo: estrutura cristalina, presença ou não de água de cristalização, Relacionados ao excipiente: interação do excipiente com o princípio ativo, retardando ou acelerando sua dissolução, Relacionados ao processo de fabricação: pressão da máquina de comprimir, etc Existência de métodos oficiais (farmacopéias) que auxiliam na fase farmacêutica: teste de desintegração, teste de dissolução

37 Fenitoína (anticonvulsivante)
Lactose usada como espessante: aumento rápido da absorção, atingindo doses tóxicas Sulfato de cálcio como espessante: taxa de absorção baixa, não atingindo a dose terapêutica

38 Vias de administração dos fármacos:
Fármacos de uso tópico Fármacos de uso sistêmico: Via entérica: oral, retal e sublingual Via parenteral: intramuscular, intravenosa, subcutânea, sistemas de liberação transdérmicos, aerossóis nasais, inaladores

39 Principais vias de administração de fármacos no corpo.
Atividade biológica desejada VIA PARENTERAL Sítio receptor alvo VIA ENTÉRICA Corrente sanguínea Sítio receptor não-alvo Excreção Depósitos teciduais Efeitos colaterais indesejáveis Rim (urina) Intestino (fezes) Pulmões (gases exalados) Principais vias de administração de fármacos no corpo.

40 ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO,
Fase farmacocinética ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO, METABOLISMO, EXCREÇÃO Absorção: Passagem do fármaco do seu sítio de administração até o plasma. Envolve passagem através de membranas.

41 Membrana celular: bicamada lipídica que apresenta proteínas inseridas por toda as sua extensão.

42 Locais de passagem através de membranas:
Trato gastrointestinal (principal) Trato respiratório Paredes vasculares Barreira hematoencefálica

43 Trato gastrointestinal:
intestino delgado intestino grosso esôfago estômago

44 Tipos de transporte de fármacos através de membranas
1 - Transporte ativo ou mediado: Membranas têm papel especializado, transportando a substância com gasto de energia. Semelhanças estruturais entre o fármaco e o substrato normalmente transportado através da membrana.

45 O transporte do fármaco pode ocorrer contra um gradiente de concentração.

46 O mecanismo de transporte pode tornar-se saturado em altas concentrações do fármaco.
Um aumento da concentração não irá resultar necessariamente em aumento da velocidade de absorção. Vel. absorção Conc. no sítio de ação

47 Podem ocorrer competições na presença de compostos estruturalmente similares.
Ex: aminoácidos (fenilalanina, tirosina), metildopa, 5-fluorouracila, penicilina G e levodopa

48 Neste caso, o aumento da absorção é proporcional ao aumento da dose.
2 – Difusão passiva: É determinada pela tendência das moléculas se moverem de um compartimento de maior concentração para outro de menor concentração para que se atinja um equilíbrio. Neste caso, o aumento da absorção é proporcional ao aumento da dose. Vel. absorção Conc. no sítio de ação

49 Não existe um transportador específico.
Fatores relacionados ao fármaco que afetam o transporte passivo: lipofilia da molécula, dada pela seu coeficiente de partição o/a. grau de ionização. Compostos menos ionizados são mais absorvidos.

50 Transporte passivo:

51 3 – Outros tipos: Absorção convectiva: compostos extremamente pequenos, menores que 4 Å de raio, passando pelos poros de água Absorção por par iônico: sais de amônio quaternário Endocitose: moléculas grandes

52

53 Distribuição: É o transporte do fármaco de seu ponto inicial de administração ou de absorção até seu local de ação. Principal via de distribuição: sistema circulatório. Fármaco na forma livre ou ligados a proteínas plasmáticas (geralmente reversível) Fatores importantes: solubilidade do fármaco no sangue e estabilidade frente ao ambiente biológico sanguíneo (presença de enzimas)

54 Metabolismo: É a biotransformação do fármaco em outros compostos (metabólitos).
Metabólitos mais hidrossolúveis, visando excreção urinária. Locais de metabolismo: Fígado, sangue, cérebro, rins, pulmões

55 Eliminação: É a remoção irreversível da forma ativa do fármaco do corpo por meio da degradação metabólica e de todas as formas de excreção. Vias de excreção: Rins (urina), intestino (fezes), exalação, sudorese, aleitamento

56 Fase farmacodinâmica É a maneira pela qual acontece a interação fármaco-sítio alvo (receptor, enzima) e o resultado da interação, como o fármaco influencia o corpo, o efeito biológico esperado. Está relacionado com a estrutura química e aspectos eletrônicos do fármaco, devendo estes serem complementares à estrutura do sítio alvo.

57 Interação entre receptor adrenérgico e epinefrina (adrenalina)

58 Interação entre bloqueadores beta-adrenérgicos e receptor beta no miocárdio

59 Química Medicinal Farmacêutica!!!
Bem-vindos à Química Medicinal Farmacêutica!!!