Síndrome de Beckwith-Wiedemann

Apresentação em tema: "Síndrome de Beckwith-Wiedemann"— Transcrição da apresentação:

1 Síndrome de Beckwith-Wiedemann
Daniel Rangel Barrocas Grupo V Genética II

2 Histórico 1963 – Bruce Beckwith descreve alterações post mortem de RN de 44h de vida (GIG, onfalocele, macroglossia, hipoglicemia, rins e pâncreas 8x maiores e aumento de outros órgãos abdominais). 1964 – Hans Wiedemann relata outros casos, posteriormente associados à síndrome.

3 Etiologia Bastante complexa e ainda pouco compreendida
Cerca de 85% dos afetados não tem outros casos na família e cariótipo normal De 10 a 15% dos casos tem transmissão autossômica dominante, de penetrância incompleta e de transmissão preferencialmente materna, com cariótipo normal Menos de 1% apresenta anormalidade cromossômica demonstrável na região 11p15

4 Etiologia Anormalidades de metilação KCNQ1OT1 (região DMR2) e H19 (região DMR1) Dissomia uniparental pós-zigótica do 11p15 Mutação CDKN1C Translocação ou inversão do 11p15 Microdeleções herdadas de DMR1 e DMR2 Alteração não identificável

5 11p15

6 Prevalência Incidência mundial estimada em 1:13700
Subestimada – casos leves e não diagnosticados Afeta homens e mulheres igualmente Sem preferência por etnia Risco aumentada na fertilização in vitro – alterações de imprinting

7 Diagnóstico Clínico Em geral é aceito o diagnóstico de SBW na presença de pelo menos 3 critérios clínicos (2 maiores e 1 menor) Critérios maiores: Histórico familiar (um ou mais parentes com um diagnóstico clínico ou história ou características clínicas sugestivas) Macrossomia (estatura e peso > p97) Pregas nos lobos das orelhas e fossetas atrás do pavilhão auditivo Macroglossia Onfalocele / hérnia umbilical Visceromegalia (1 ou mais órgãos intra-abdominais) Tumor embrionário (tumor de Wilms, hepatoblastoma, neuroblastoma, rabdomiosarcoma) na infância Hemihiperplasia Citomegalia adrenocortical Anormalidades renais Palato fendido

8 Diagnóstico Clínico Critérios menores: Polihidramnia Prematuridade
Hipoglicemia neonatal Nevo flâmeo facial Hemangioma Facies característica (hipoplasia médio-facial e sulcos infraorbitários) Cardiomegalia / anomalia cardíaca estrutural / cardiomiopatia (rara) Diástase de reto abdominal Idade óssea avançada Gemelaridade homozigótica

9 Exame Físico

10 Macrossomia, macroglossia, nevo flâmeo, microcefalia

11 Macrossomia, macroglossia e onfalocele

12 Prega no lobo da orelha Nevo flâmeo facial

13 Hemihiperplasia

14 História Clínica Originalmente chamada EMG: Exônfalo, Macroglossia e Gigantismo Pré-natal e perinatal – Cerca de metade dos casos apresenta polihidramnia, prematuridade e macrossomia fetal Mortalidade de 20% - Complicações da prematuridade associadas com onfalocele, macroglossia, hipoglicemia neonatal e, raramente, cardiomiopatia

15 História Clínica Crescimento Metabolismo
Macrossomia e macroglossia geralmente presentes ao nascimento, mas podem ter surgimento pós-natal Crescimento acelerado até os 7/8 anos quando começa a ser mais lento Hemihiperplasia pode ser vista ao nascimento, ficando mais ou menos evidente depois Metabolismo Hipoglicemia neonatal - em geral, leve e temporária; pode surgir mais tardiamente (com um mês de vida, p. ex.); pode levar a sequelas neurológicas Hipercalciúria também pode ocorrer por alterações estruturais renais.

16 História Clínica Anormalidades estruturais
Defeitos na parede anterior do abdome: onfalocele, hérnia umbilical e diástase de reto abdominal Rins: displasia medular, duplicação do sistema coletor, nefrocalcinose, alterações císticas, divertículos, nefromegalia, rim com medula espongiforme

17 História Clínica Neoplasias Desenvolvimento
Risco aumentado de desenvolver neoplasias em torno de 7,5%, concentrando-se nos 8 primeiros anos de vida; após 8 anos, são incomuns Tumor de Wilms e hepatoblastoma, principalmente; neuroblastoma, carcinoma adrenocortical e rabdomiossarcoma Desenvolvimento Geralmente normal, exceto quando há anormalidade cromossômica ou história de hipóxia ou hipoglicemia neonatais significantes e não tratadas

18 Diagnóstico Diferencial
Crescimento excessivo Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel Síndrome de Perlman Síndrome de Costello Síndrome de Sotos Hemihiperplasia Isolada Síndrome de Proteus Síndrome de Klippel-Trenauny-Weber Neurofibromatose tipo 1

19 Diagnóstico Molecular
Teste citogenético - translocação ou inversão do cromossomo materno 11 ou duplicação do cromossomo paterno 11p15; positivo em menos de 1% FISH - indica local exato da translocação ou inversão do 11 ou confirma a duplicação do 11; positivo em 1 – 2% Estudo da dissomia uniparental - em geral a dissomia do 11p15 de origem paterna; positivo em 10 – 20%; pode ser negativo pelo mosaicismo Estudo das metilações KCNQ1OT1 (DMR2) - 60% H19 (DMR1) - 2-7% microdeleções herdadas - 4 famílias descritas “Scanning” de mutação no CDKN1C

20 Diagnóstico Pré-natal
Com história familiar de SBW: Dosagem de alfa-fetoproteína sérica materna: elevada na 16ª semana em presença de onfalocele USG (19/20ª e na 25/32ª semanas de gestação): parâmetros de crescimento exagerado para a idade gestacional no final do 2º trimestre, defeitos da parede abdominal, organomegalia, anomalias renais, palato fendido, anomalias cardíacas e macroglossia Testes específicos no feto: se a etiologia já havia sido diagnosticada na família

21 Diagnóstico Pré-natal
Sem história familiar, mas USG com características de BWS, como onfalocele: USG: Avaliar crescimento fetal e outras anomalias características da SBW Teste citogenético: Procurar translocações, inversões e/ou duplicações envolvendo 11p15 Teste molecular: em casos com altíssimo índice de suspeita para SBW

22 Diagnóstico Pré-natal - USG
Macroglossia Onfalocele

23 Manejo Clínico Hipoglicemia: Onfalocele e hérnia umbilical:
tratamento precoce e apropriado para evitar complicações do SNC encaminhar a um endocrinologista caso a hipoglicemia perdure além dos primeiro dias instruir os pais sobre os sintomas de hipoglicemia, se esta não surgiu no período neonatal, para procura precoce de atendimento médico se for necessário Onfalocele e hérnia umbilical: cirurgias corretivas Macroglossia: entubação endotraqueal, caso prejudique a respiração uso de “bicos” especiais nas mamadeiras ou uso de sonda nasogástrica por algum tempo, se necessário, para dificuldades alimentares podem ser feitas cirurgias redutoras da língua entre os 2 e 4 anos. tratamento das dificuldades de fala

24 Manejo Clínico Hemihiperplasia acentuada: Atraso do desenvolvimento:
cirurgia ortopédica quando há grande diferença entre as pernas cirurgia craniofacial corretiva caso a hemihiperplasia facial seja significativa Atraso do desenvolvimento: programas de estimulação (terapia ocupacional e programas educacionais individualizados) Diagnóstico precoce de alterações renais, através de companhamento com nefrologista e exames de urina periódicos

25 Manejo Clínico Monitorar o aparecimento de neoplasias com exames periódicos: USG abdominal a cada 3 meses até os 8 anos de idade concentração de alfa-fetoproteína sérica nos primeiros anos de vida para detecção precoce de hepatoblastoma, pela alta prevalência nessa faixa etária da SBW raio-X torácico periódico Tratar de acordo com os protocolos pediátricos.

26 Aconselhamento Genético
Pais podem ter sido afetados por uma forma leve da SBW perguntar sobre problemas de saúde dos pais na infância; fotografias da infância para a busca de achados morfológicos. 85% dos afetados não têm histórico familiar e apresentam cariótipo normal; se dividem de acordo com a etiologia genética: hipometilação de KCNQ1OT1 (50-60%) - não há relato de recorrência, logo o risco parece ser muito baixo dissomia uniparental do 11p15 (10-20%) - parece ocorrer em recombinação pós-zigótica, tendo um risco empiricamente muito baixo mutação de CDKN1C (5-10%) - ambos os pais devem ser testados para essa mutação; há relatos de transmissão materna (mais comum) e paterna; risco de recorrência com pai ou mãe portador(a) da mutação é de cerca de 50% Sem etiologia identificável (13-15%) – risco de recorrência desconhecido, mas empiricamente baixo

27 Aconselhamento Genético
10 a 15% dos afetados possuem histórico familiar e cariótipo normal, que se dividem em: Mutação do CDKN1(40%) mãe afetada, o risco de recorrência na prole é de 50%; pai afetado, o risco é menor, mas ainda indefinido se os pais não tem a mutação, o risco de recorrência é baixo Não há mutação em CDKN1C identificada (60%) - o risco de recorrência é de até 50%.

28 Aconselhamento Genético
1% dos afetados possui alteração cromossômica; o risco de recorrência é divido da seguinte forma: se a mãe possui uma translocação balanceada do 11p15, o risco de recorrência é de 50%, e o fenótipo SBW parece estar associado a transmissão materna pais que carregam uma translocação balanceada do 11p15 que tem um filho com uma duplicação do cromossomo 11p o risco de recorrência é menor que 50%, mas indeterminado

29 Obrigado!

30 Referências Bibliográficas