Biotherapeutics Kiovig.

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1 Biotherapeutics Kiovig

2 Imunoglobulina IgG

3 Síntese da Imunoglobulina

4 Composição do Sangue

5 Eletroforese de proteínas plasmáticas
ALBUMINA: 54,0 a 64,2% ALFA 1 : 3,8 a 7,4% ALFA 2 : 7,0 a 10,9% BETA 1 : 5,6 a 8,0% BETA 2 : 3,0 a 6,4% GAMA : 10,6 a 18,8% PROTEINAS TOTAIS: 6,4 a8,3 g/dL

6 Marcos na História da Terapia com Imunoglobulina
A introdução de IVIG se torna a terapia padrão, devido à redução das bactérias e não-bacteriana infections4 O interesse renovado em SCIG como alternativa à terapia IV, especialmente para uso domiciliar5 Janeway Gitlin e preferem injeções IM, e isso torna-se padrão de atendimento nos EUA2 1952 1953 1955 1980 1990s 2006 Bruton trata primeiro paciente com diagnóstico de agamaglobulinemia com injeções SC de globulina de soro imune (ISG) 1 Berger introduz bombas a pilhas para administrar lentamente IG via SC3 Primeira IgG SC para uso nos EUA Landmarks in the History of Immunoglobulin Replacement Therapy The era of accurate diagnosis and therapy of immunodeficiency states began in the 1950s. Bruton, Janeway and Gitlin were leaders in the field and treated some of the first patients to be diagnosed with primary immunodeficiency, and established that subcutaneous and IM injections of gammaglobulin were viable methods of treating these patients.1,2 Techniques were improved and in the early 1980s, Berger introduced the battery pump to slowly administer ISG (immune serum globulin).3 In the early 1980s, IVIG replacement therapy became standard of care when preparations with an acceptable incidence of systemic reactions were finally achieved, and it was demonstrated that the incidence of bacterial and non-bacterial infections could be significantly reduced with IVIG treatment.4 In the 1990s there was a renewed interest in the SC method of delivery, especially for home use.5 Bruton OC. Agammaglobulinemia. Pediatrics. 1952;9: Berger M. Subcutaneous immunoglobulin replacement in primary immunodeficiencies. Clin Immunol ;112:1-7. Berger M. et al. Immunoglobulin Replacement by Slow Subcutaneous Infusion. Ann Intern Med.1980;98:55-56. Quartier P. et al. Early and prolonged immunoglobulin replacement therapy in childhood aggamaglobulinemia: A retrospective survey of 31 patients. Journal of Pediatrics. 1999;134:5: Abrahamsen TG, et al. Sanderson H. Home Therapy With Subcutaneous Immunoglobulin Infusions in Children with Congenital Immunodeficiencies. Pediatrics. 1996;98: Bruton OC. Pediatrics. 1952;9: Berger M. Clin Immunol. 2004;112:1-7. Berger M. et al. Ann Intern Med. 1980;98:55-56. Quartier P. et al. Jour Pediatrics. 1999;134:5: Abrahamsen TG. Et al. Pediatrics. 1996;98:

7 Produção de Imunoglobulina
Fracionamento Plasma: (por litro) IVIG Gramas 3,75 Albumina 25 FVIII IU's 180 Kg 1.125 7.500 Litros Plasma necessários p/ suprir o consumo IVIG no Brasil:

8 Plasma rico em plaquetas Plasma fresco congelado
Processamento do Plasma Doação de Sangue Total Aferese RDC153 junho de 2004 X Conc.hemácias Plasma rico em plaquetas Fonte de Plasma Conc.plaquetas Plasma fresco congelado Pool de Plasma Plasma para Fracionamento Transfusão 8

9 Funções da Imunoglobulina Humana Intravenosa
Reposição de anticorpos Imunomoduladora – regulando o sistema imune Anti-inflamatória Reação inflamatória Ação anti-inflamatória 9

10 Mecanismo Comum da Imunomodulação
em Doenças Autoimunes Imunomodulação: É uma abordagem terapêutica em que tentamos intervir em processos de auto regulação do sistema de defesa

11 IMUNOMODULAÇÃO

12 IMUNOMODULAÇÃO- mecanismo de ação
Bloqueia destruição das células cobertas por Ac pelos macrófagos/monócitos Bloqueia receptores Fcq II/III Satura os receptores FcRn aumentando a degradação de auto/aloanticorpos Induz apoptose de células B in vitro Inibe ativação do Complemento e inflamação mediada pelo complemento Inibe a maturação de Células dendríticas- Alteração de citoquinas aumento IL-10, TGF-B, inibe Il-2, Il-6, IL-1 Neutraliza Ac anti-HLA Ação em células T- modificando a resposta imune

13 KIOVIG- Indicações autorizadas
REPOSIÇÃO: Imunodeficiências Primárias: agamablogulinemia e hipogamaglobulinemia congênitas imunodeficiência comum variável imunodeficiência combinada grave síndrome de Wiskott-Aldrich Mieloma ou Leucemia Linfóide Crônica com hipogamaglobullinemia secundária grave e infecções recorrentes Crianças com AIDS congênita e infecções de repetição

14 KIOVIG- Indicações autorizadas
IMUNOMODULAÇÃO: Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI) Síndrome de Guillain-Barré Doença de Kawasaki Transplante de medula óssea alogênico

15 Imunoglobulina Humana Intravenosa
Características Várias preparações comerciais Capacidade de neutralizar virus e destruir virus e bactérias Cada produto é um pouco diferente do outro Não existe genérico Resultados terapêuticos podem também ser diferentes Ter vida média normal Não transmitir agentes infeciosos Livre de impurezas Região dobradiça carbohidrato Ponte dissulfeto 15 15

16 Imunoglobulina Humana Intravenosa - IVIG
Características: Estéril mais de 95% IgG segurança – testes NAT agentes emergentes (WNV, dengue) subclasses IgG Citoquinas CD4 solúvel CD8 HLA Traços Ig A / Ig M molécula IgG completa Molécula IgG Cadeia leve Cadeia leve Ponte dissulfeto Cadeia pesada Cadeia pesada carbohidratos

17 Rastreabilidade do doador aos pacientes
DOAÇÃO Sangue/Plasma Plasma para Processamento Componentes Sanguíneos Produtos Medicinais Plasma-Derivados Pacientes INFORMAÇÃO DOAÇÃO PREPARAÇÃO COMPONENTES PROCESSAMENTO INATIVAÇÃO VIRAL TRATAMENTO Seleção de plasma (local de doação/ medidas de segurança do doador) Verificações de índices de marcadores virais no local de coleta; Verificações de doador: verificação médica, questionário, NDDR (registro de doador); Teste de doações (local de doação/ medidas de segurança do doador) Testes de sorologia e PCR Retenção de inventário, rememoração GMP SISTEMA LOOK BACK 17

18 Segurança contra patógenos
Kiovig Product Monograph: Scientific Support for Key Marketing Messages Segurança contra patógenos Qualidade do Doador Coleta de Plasma Processamento Remoção de patógenos Inativação patógenos 18

19 Segurança contra patógenos
Kiovig Product Monograph: Scientific Support for Key Marketing Messages Segurança contra patógenos Qualificação do Doador Testes na amostra do doador- guidelines do Comitê Europeu de Produtos Médicos para Uso em Humanos (CHMP) As amostras de doadores qualificados devem: Dois resultados laboratoriais negativos para HAV, HIV, HBV e HCV em 6 meses Quarentena do plasma por 60 dias Se o doador de repetição apresentar teste(s) de triagem laboratorial positivo(s), o doador deve ser recusado e o plasma destruído. 19

20 Suspensão - RE Nº 782 Tegeline 5G Pó Liofilizado e Diluente para Infusão, lotes 09L06154 e 09L06356, válidos até 12/2011. Importados pela empresa LFB - Hemoderivados e Biotecnologia LTDA, localizada na Av. das Américas, 500, bloco 11, loja, 101, Barra da Tijuca, Rio de Janeiro/ RJ. Informação de diagnóstico de Creutzfeldt-Jakob esporádica em um doador de sangue alemão, cujo sangue foi utilizado na fabricação dos lotes.

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22 Evolução na produção de IVIg
Kiovig Product Monograph: Scientific Support for Key Marketing Messages Evolução na produção de IVIg IVIg enzima-digerido IVIg Quimicamente Modificada IVIg Altamente Purificada IVIg 3 etapas Redução viral Evolução Modificação Química Diminui atividade anticomplementar Diminui atividade Fc Cromatografia de troca iônica Inativação viral solvente detergente Congelamento Liofilização IgG purificada, nativa, em pó, Totalmente ativa Digestão enzimática Diminui atividade anticomplementar Diminui atividade Ac < meia-vida Etapas adicionais redução viral Baixo pH Liquida > concentração IgG totalmente ativa, líquida, Pronta para uso Processo 22

23 Processo de Fabricação
Aquecimento do plasma congelado a 6oC Remoção de virus nanofiltração 35nm Remoção FVIII, fibrinogênio IgG Nanofiltrada  Fracionamento metodo Cohn Ultrafiltração Fração IgG enriquecida Solução Bulk IVIg Inativação virus Solvente/ detergente Filtro estéril Solução Bulk IVIg Estéril Remoção S/D por coluna de sepharose cromatografia Frascos (1,2.5,5,10,20g) A pasteurização- é eficiente método – tratamento pelo calor 60oC por 10 horas- inativa os virus envelopados ( HIV, HBV,HCV) Solvente (tri-n-butyl fosfato) detergente (polisorbato 80)- é efetivo contra somente virus envelopados- mecanismo romper a camada lipídica. Nanofiltração- retenção de particulas por tamanho- recuperçaão proteica de praticamente 100% sem alterar funcionalidade;os filtros são diferentes com capacidade de retenção portanto diversa; Etapas adicionais –preciputação;ultrafiltracao;- eliminar agentes potencialmente transmissiveis Deve ser comprovada laboratorialmente a capacidade de clereance viral por meio dessas etapas IgG tratada S/D Inativação virus baixo pH por dias a 30-32°C Purificação por coluna cromatografia ANX Produto final KIOVIG Liquido IgG Purificada 23

24 Inativação Viral KIOVIG
3 etapas de remoção/ inativação de vírus eficazes, independentes e dedicados: Etapa 1: Tratamento com detergente / solvente Destrói a infectividade dos vírus encapsulados em lipídio dentro de alguns minutos. Estapa 2: remoção de vírus com nanofiltragem de 35 nm o tratamento com S/D inativa os vírus encapsulados em lipídio investigados abaixo dos limites de detecção, dentro de alguns minutos (Kreil 2004) A nanofiltragem de 35nm remove os vírus encapsulados em lipídio para abaixo dos limites de detecção, reduzindo os vírus HAV e B19V encapsulados em não-lipídios (Kreil 2006) O tratamento com pH baixo em temperatura elevada de 30 a 32°C inativa os vírus encapsulados em lipídios e o vírus da encefalomiocardite para limites baixos de detecção e reduz os vírus de rato (Kreil 2004 Etapa 3: Incubação com pH baixo em temperatura alta Vírus encapsulados em lipídio completamente inativos (por ex., modelos de HIV e HBV/ HCV). 37

25 Diferenças na Segurança contra patógenos
TRATAMENTO BAXTER KIOVIG GRIFOLS Flebogamma BLAUSIGEL Immunoglobulin LFB Tegeline COHN Sim sim Cromatografia Solvente/ detergente Não Nanofiltração- 35nm Incubação baixo pH

26 TENDÊNCIA MUNDIAL NA PRODUÇÃO IVIG
Soluções em concentração a 10% Baixo pH final (4,5) que favorece a estabilidade do produto NÃO CONTER SÓDIO Sem Carboidratos Produção pelo método de Cohn Modificado+ inativação viral+cromatografia+etapas de remoção viral Osmolalidade fisiológica (240 a 290mOsm) Tolerabilidade Conveniência (produto pronto para uso) Menor sobrecarga volêmica

27 Imunoglobulina Humana no Brasil

28 Imunoglobulina Humana no Brasil
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29 Imunoglobulina Humana no Brasil

30 Imunoglobulina Humana no Brasil

31 Imunoglobulina Humana no Brasil

32 Imunoglobulina Humana no Brasil

33 Imunoglobulina Humana no Brasil

34 Imunoglobulina Humana no Brasil

35 Atributos da IVIg que impactam a segurança
Motivo pelo qual é importante Referências Não conter açúcar Açúcar- aumenta os efeitos colaterais. Risco aumentado de desenvolver insuficiência renal aguda Sorensen, 2007 Sem sódio Sódio- pacientes com problemas cardíacos; podem estar associadas com uma osmolaridade mais alta Gelfand, 2003 Osmolaridade fisiológica Hiperosmolar – alterações hemodinâmicas e trombose Sorensen, 2007 Sem maltose Maltose- pode elevar falsamente os resultados de glicemia o que pode induzir a administração excessiva de insulina, > risco significativo à segurança (fatal) FDA, 2009 pH baixo Outros pH > IgG dímeros e agregados; > risco efeito adverso. Kreil, 2004 32

36 Os atributos que podem afetar os resultados de segurança
Relação dos fatores de risco de pacientes com os fatores de risco de IVIg (Sorenson, 2007) Fatores de risco do paciente Fatores de risco de IVIg Carga do volume Teor de açúcar Teor de sódio Osmolaridade pH Danos cardíacos x Disfunção renal X Risco tromboembólico Diabetes Doença vascular Pacientes idosos (>60 anos) Neonatais

37 Diferenças na Segurança
Característica BAXTER KIOVIG GRIFOLS Flebogamma BLAUSIGEL Immunoglobulin LFB Tegeline Sódio Não sim Açucar Osmolaridade (mOsmol/Kg) 240 a 300 270 a 340 ND 300 a 480 Subclasses IgG Sim

38 IVIG TOLERABILIDADE FREQUÊNCIA 4% 8% 15% LEVE 87,5 59 7
REAÇÃO KIOVIG FLEBOGAMMA OCTAGAM FREQUÊNCIA 4% 8% 15% LEVE 87,5 59 7 MODERADA E GRAVE 12,5 41 28

39 Tolerabilidade-reações adversas à IVIg
Frequência- 4 a 57% > Leves Leve- comuns (cefaléia, náusea,vômito) Moderado Grave-raras (<1%) Incomuns –TRALI (lesão pulmonar associado à transfusão), hemólise Extensão: Local Sistêmico 1. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 2. Shad AT, et al. Pediatr Drugs. 2005;7: 3. Shah S. Am J Health-Syst Pharm. 2005;62(16 suppl 3)S5-S11

40 Reações Adversas Graves- IVIg
Meningite asséptica ª descrição diferentes preparações liofilizada ou não maioria dos casos tratamento P.T.I velocidade de infusão > dose antecedentes de enxaqueca > 1º. Ciclo recuperação em 5 dias em média 40

41 Insuficiência renal aguda
Reações Adversas Graves- IVIg Insuficiência renal aguda relacionado com dose maioria no primeiro ciclo desenvolveu disfunção renal (Creatinina sérica ≥ 1,4 mg/dL) maioria outros fatores de risco para d.renal (D. Mellitus, Hipertensão) > 65 anos paraproteina em uso de outras drogas nefrotóxicas Desidratação FDA – 122 pacientes com IRA 17 pacientes → óbito 90% relacionado com sucrose (estabilizante) nefrose osmótica 41

42 Reações Adversas Graves- IVIg
Trombose rara (0,6%) - potencialmente fatal diferentes preparações -liofilizada ou não maioria – dose 2g/Kg/ciclo primeiras 24 horas maioria no primeiro ciclo Maioria tem fatores de risco: trombose anterior, AVC anterior,hipertensão, estenose a. Carótida trombofilia aumento de viscosidade sanguínea 42

43 Reações Adversas Graves- IVIg
> reações nas primeiras 72 horas > fase "loading " > dose Reação anterior Uso crônico Processos inflamatórios e infecciosos

44 Cuidados e precauções ao administrar IVIg
Hidratar o paciente previamente Verificar se paciente é hipertenso, diabético, defic. de IgA Monitorar o paciente periodicamente Se hipertenso, controlar os níveis pressóricos previamente Fazer teste pré-medicação Não usar diurético de alça juntamente com IVIG 44 44 44

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