Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa

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1 Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa
SUPERINTÊNDECIA DE MEDICAMENTOS E PRODUTOS BIOLÓGICOS GERÊNCIA GERAL DE MEDICAMENTOS COORDENAÇÃO DE MEDICAMENTOS ESPECÍFICOS, NOTIFICADOS E GASES MEDICINAIS Coordenação de Medicamentos Específicos, Notificados e Gases Medicinais (COGEN) João Paulo Perfeito Juçara Ribeiro Raquel Marcolongo Brasília, 21 de outubro de 2015 Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa

2 Organograma da Anvisa

3 Estrutura da GGMED

4 Antes da COGEN ... Áreas responsáveis pelas análises de medicamentos específicos antes da COGEN e da nova estrutura da Anvisa COFID registro; e extensão de linha. COPRE renovação; pós-registro maior complexidade; pós-registro menor complexidade; e pós-registro com prazo de análise.

5 Coordenação de Medicamentos Específicos, Notificados e Gases Medicinais - COGEN
Junho/2014 A COGEN é uma das áreas criadas na última reestruturação da Anvisa e tem como uma de suas funções principais a avaliação relacionada à tecnologia farmacêutica, segurança e eficácia de medicamentos específicos, dentre eles as soluções parenterais, em petições de registro e pós-registro.

6 Resumo das atribuições da COGEN
Registro, renovação e pós-registro de medicamentos específicos; Acompanhamento e monitoramento da notificação de medicamentos de baixo risco; Revisão da lista de medicamentos de baixo risco sujeitos a notificação; Registro, renovação, pós-registro e notificação de gases medicinais; Regulamentação relacionada a medicamentos específicos, notificados de baixo risco e gases medicinais; e Auditorias de notificação, registro e pós-registro.

7 Corpo técnico COGEN 1 Coordenador; 1 Coordenadora substituta;
6 Especialistas; 2 Técnicos; e 2 estagiárias.

8 Dados anteriores

9 Medicamentos Específicos
Publicações de Pós-Registro

10 Medicamentos Específicos

11 Dados de Publicações

12 Medicamentos Específicos

13 Medicamentos Específicos

14 Medicamentos Específicos

15 Medicamentos Específicos

16 Medicamentos Específicos

17 Filas de análise

18 Pós-registro de Medicamentos Específicos
O número de petições na fila de pós-registro aguardando análise se manteve estável no período de abril a maio, apresentando, contudo, um acentuado declínio a partir da segunda quinzena de junho, chegando a um total de petições que representam menos da metade do número de petições presentes na fila no início do mês de abril. 2014 2015

19 Pós-registro de Medicamentos Específicos

20 Pós-registro de Medicamentos Específicos, menor complexidade
Quantidade de petições na fila 2014 2015

21 Pós-registro de Medicamentos Específicos, menor complexidade

22 Registro de Medicamentos Específicos
Quantidade de petições na fila 2014 2015

23 Registro de Medicamentos Específicos

24 Renovação de Medicamentos Específicos
Quantidade de petições na fila O número de publicações de renovação de registro varia conforme a quantidade mensal de registros a expirar. A meta da área é realizar a primeira manifestação após análise da solicitação de renovação de registro antes do vencimento do registro. 2014 2015

25 Renovação de Medicamentos Específicos
Oportuno destacar que no período de abril a junho de 2015 as filas de petições de pós-registro de extensão de linha e com prazo de análise, referentes aos medicamentos específicos, praticamente foram zeradas.

26 Filas de petições aguardando análise
Medicamentos Específicos Petições de registro – Fila de 5 meses, 18 petições; Petições de renovação – Fila com 45 petições, mantendo a avaliação até o vencimento do registro; Petições de pós-registro – Fila de 7 meses, 30 petições; Em razão da adequação à RDC 24/2011, constantemente, petições protocoladas em outras categorias migram para a fila de pós-registro de específicos com datas fora do padrão da fila. A fila de pós-registro chegou a 232 petições em julho/2014. Petições de pós-registro de menor complexidade – Fila de 5 meses, 9 petições; Petições de extensão de linha – não há fila; e Petições com prazo de análise – não há fila. TOTAL de 102 petições somando todas as filas Dados do Portal da Anvisa em 20 de outubro de 2015

27 Inspeções de notificação e registro

28 Em 2014 ... 4 inspeções realizadas;
3 de notificação e 1 de pós-registro de medicamentos específicos (SPGV); e Inspecionados 47 medicamentos notificados e 18 petições de pós-registro (SPGV).

29 Em 2015 ... 3 inspeções já realizadas;
4 inspeções programadas até o final do ano; Incluindo empresas do setor, fabricantes dos notificados solução de cloreto de sódio 0,9% e água purificada.

30 Treinamentos

31 Cursos e Treinamentos Cromatografia; Estabilidade;
Estatística aplicada; Métodos microbiológicos alternativos; Liberação paramétrica; BPF; Gases medicinais; Determinação de tamanho de partículas e gotícula; Padronização extratos vegetais; e Outros.

32 Visitas Técnicas Parte do processo de formação continuada dos novos servidores: As visitas a fabricantes de SPGV e CPHD possibilitaram: contato com os aspectos críticos da produção de medicamentos parenterais, principalmente os que dizem respeito ao sistema de tratamento de água, testes de esterilidade, áreas limpas e sistema fechado. aprofundar conhecimentos sobre as terapias de diálise peritoneal e hemodiálise e contato com os aspectos críticos da produção dos medicamentos aplicados nessas terapias e de toda a logística do setor.

33 Regulamentação

34 Atuações recentes - Regulamentação
Agenda regulatória 2015/2016 Revisão da lista de medicamentos sujeitos a notificação simplificada; Inclusão de aproximadamente 25 medicamentos na lista de notificação Atualização do sistema de notificação simplificada Revisão da norma para notificação e estabelecimento de norma para registro e pós-registro de gases medicinais; Publicação da iniciativa para revisão e da RDC 25/2015

35 Atuações recentes - Regulamentação
Participação no GT de revisão da RE 1/2005 – estabilidade; Participação no GT de revisão da RE 899/2003 – validação de métodos analíticos; Trabalho junto a DIGES e GGTPS no reenquadramento dos lubrificantes oculares e lágrimas artificiais como medicamentos específicos – publicação da RDC 5/2015;

36 Atuações recentes - Regulamentação
Elaboração de bulas padrão – retomada da atividade; Redução no tempo de análise e indeferimentos Proposta de cooperação com a GGALI/SUALI para a elaboração de novo marco regulatório para vitaminas e minerais.

37 Registro e Pós-registro
Revisão da RDC 48/2009; Norma em revisão – não irá abarcar medicamentos específicos; Será publicada nova norma com mesmo conteúdo técnico da RDC 48/2009 e IN 11/2009; e Possibilidade de inclusão na próxima agenda regulatória Revisão da RDC 24/2011; Necessária em razão de nova norma proposta para alimentos. Abertura a contribuições desde já.

38 Relatórios de Gestão SUMED

39 Relatório SUMED Relatórios trimestrais contendo dados qualitativos e quantitativos de atuação das áreas. 1º relatório: jul-set/2014: Até o fim de outubro, o objetivo da COGEN era analisar todas as petições relacionadas a medicamentos específicos protocoladas até maio de 2013. Até o fim do ano de 2014, o objetivo era analisar todas as petições protocoladas até 31/12/2013. Já foram publicados 4 relatórios.

40 Fale Conosco Respostas 2015 1º trimestre: 251 2º trimestre: 220
Todas as áreas da SUMED são constantemente demandadas com relação à prestação de informações, seja para o usuário de medicamentos, seja para o setor regulado ou para qualquer pessoa que deseja obter informações relacionadas ao escopo de atuação da SUMED. Nesse sentido, essa é uma demanda que possui prioridade de ação para a atuação das áreas da SUMED.

41 Parlatório Atendimentos em audiências 2015 1º trimestre: 11
O atendimento à empresa no parlatório é uma política institucional da ANVISA, seguida pela SUMED, e que representa uma importante atuação das suas unidades, seja para prestação de informações, seja para esclarecimentos. Abaixo estão os dados que mostram o número de atendimentos, por área da SUMED, ocorridos no segundo trimestre de 2015.

42 Publicações COGEN

43 Publicações recentes no Portal da Anvisa
Nota Técnica nº 5/ COGEN/GGMED/SUMED Esclarecimentos sobre a comprovação de eficácia e segurança de medicamentos específicos em cada um dos casos previstos na RDC 24/2011: relatório de segurança e eficácia pré-clínica e clínica; dados de literatura técnico-científica; ou tradicionalidade de uso.

44 Publicações recentes no Portal da Anvisa
Nota Técnica nº 17/ COGEN/GGMED/SUMED Esclarecimentos sobre mudanças relacionadas ao Insumo Farmacêutico Ativo para Medicamentos Específicos. visa esclarecer o setor regulado sobre o assunto, uma vez que muitos questionamentos a esse respeito eram realizados pelos canais de atendimento.

45 Publicações recentes no Portal da Anvisa
Disponível em:

46 Temas recentes

47 Rastreabilidade Atendimento RDC 54/2013
ABRASP reunião com a COGEN/GGMED; Documento protocolado pela ABRASP em 20/10/2014; Reunião ABRASP, COGEN/GGMED e GT Rastreabilidade.

48 Rastreabilidade

49 Rastreabilidade Foram analisadas aproximadamente 50 petições de “Inclusão de nova apresentação comercial de produto estéril”. Muitas apresentaram grau de complexidade e inconsistências que atrasaram as análises: Aproveitaram o momento para incluir acessórios não descritos anteriormente nas apresentações registradas, sem justificativas técnicas; Não observância ao check list de peticionamento; Descrições incorretas e incompletas das apresentações; Descrições incompletas dos acondicionamentos; Solicitação de inclusão de apresentação sem equivalente registrado em embalagem primária e sem envio de estudo de estabilidade; e Solicitação de inclusão de apresentação já registrada.

50 Liberação Paramétrica
Consulta Pública nº 5/2014 Proposta de Regulamento Técnico que dispõe sobre a adoção da liberação paramétrica em substituição ao teste de esterilidade de produtos esterilizados terminalmente. Período de recebimento de contribuições: 25 de fevereiro a 25 de abril de 2014. Reunião final de avaliação de contribuições em 6 de novembro de 2014 N.º do processo administrativo / Agenda Regulatória Tema n.º 34.1 Área Responsável Gerência-Geral de Inspeção Sanitária Diretor Relator Jaime César de Moura Oliveira Regime de Tramitação Comum Texto final na Procuradoria para considerações e posterior publicação

51 Métodos Microbiológicos Alternativos
A área já está avaliando petições de “Alteração de especificação e métodos analíticos” para substituição do método tradicional/compendial pelo alternativo. Ainda não foi deferida ou indeferida nenhuma petição relacionada a SPGV. Embasamento para o desenvolvimento e avaliações: USP <1223> Validation of Alternative Microbiological Methods; PDA Technical Report 33 – Evaluation, Validation and Implementation of New Microbiological Testing Methods; Farmacopeia Europeia, capítulo Alternative Methods for control of microbiological quality ; e Farmacopeia Brasileira: CP nº 45/2014

52 Exigências técnicas para medicamentos específicos

53 Escopo da Apresentação
Medicamentos produzidos pelas empresas associadas à ABRASP: SPGV; SPPV; Nutrição parenteral; CPHD e diálise peritoneal; Expansores plasmáticos; Enemas.

54 Medicamentos específicos – marco regulatório geral
RDC 24/11 Registro Decreto 8077/13 Lei 6360/76 Pós-registro RDC 48/09 RDC 96/08 Publicidade RDC 04/09 Farmacovigilância RDC 17/10 BPFC RDC 25/07 Terceirização RDC 899/03 Validação RDC 01/05 Estabilidade RDC 47/09 Bula RDC 71/09 Rotulagem Nomes Comerciais RDC 59/14

55 Medicamentos específicos – marcos regulatórios específicos
RDC 24/11 Registro Embalagem SPGV RDC 29/07 CBPF CPHD RDC 08/01 Portaria 272/98 Nutrição Parenteral RDC 09/01* SPPV

56 Registro de medicamentos
Específicos Segurança Eficácia Qualidade Uso Racional Doc. Legal

57 Registro de medicamentos específicos
Documentos da(s) empresa(s) Conteúdo: documentação legal do detentor do registro; documentação legal do fabricante do medicamento; relatório de produção; relatório de controle de qualidade e validações; relatório de estabilidade; relatório de segurança e eficácia; nome do medicamento, bula e rotulagem. Qualidade Segurança Eficácia Informação ao consumidor – uso racional

58 Documentos da(s) empresa(s)
Documentos da empresa Fabricante Internacional - FP - Comprovante de pagamento da taxa - Alvará sanitário - CBPFC do requerente do registro* - CRT - Autorização do fabricante para o registro, representação comercial ou uso da marca no Brasil - CBPFC do fabricante - Registro do produto no país de origem Fabricante Nacional -FP - Comprovante de pagamento da taxa - Alvará sanitário - CBPF

59 Documentos da(s) empresa(s)
Pontos críticos: preenchimento de FP: descrição de apresentações, fabricantes e outros pontos; CBPF: requisito legal para registro e renovação; uso de pré-mix (nutrição parenteral): produto intermediário; CBPF de medicamento para o fabricante do pré-mix.

60 Documentos da(s) empresa(s)
Pontos críticos: apresentações solicitadas x apresentações comercializadas: preenchimento manual – erro  correção de dados, retificação; atraso de análise; confusão para a Anvisa e para a empresa. CPHD: kit x frações isoladas: registros isolados  desmembramento de processos.

61 Relatório de produção Conteúdo: forma farmacêutica;
fórmula (composição e quantidades); tamanho de lote; etapas do processo produtivo e equipamentos; controles do processo produtivo; critérios de identificação do lote industrial.

62 Relatório de produção Pontos críticos: esterilização terminal:
descrição do processo de esterilização e do controle em processo da esterilização; preparação asséptica: descrição dos controles em processo realizado e da avaliação de biocarga nos pontos críticos;

63 Relatório de produção Pontos críticos:
Alterações de tamanho de lote (menor ou maior que 10 vezes): de acordo com o lote padrão do estudo clínico ou, na sua ausência, do estudo de estabilidade; qualquer alteração do tamanho do lote usado no estudo de estabilidade implica em realização de novo estudo de estabilidade; alterações em até 10 vezes – HMP, acima de 10 vezes – petição.

64 Relatório de controle de qualidade
Conteúdo: controle de EET; especificações e laudo de análise das matérias-primas; especificações e laudo de análise do produto acabado; especificações do material de embalagem primária; referências farmacopeicas consultadas; descrição detalha e relatório de validação das metodologias analíticas não farmacopeicas;

65 Relatório de controle de qualidade
Pontos críticos: envio de laudos analíticos das matérias-primas; SPGV e sistemas fechados: especificações de embalagem  RDC 29/2007; referências das especificações; uso de testes de farmacopeias diferentes; uso de edições revogadas da farmacopeia descrição inadequada de resultados e nas especificações: “de acordo, passa o teste, conforme, etc.”.

66 Relatório de controle de qualidade
Pontos críticos: métodos não farmacopeicos: validação válido também para excipientes; produtos importados: transferência de metodologia para o importador (RE 899, item 1.8); métodos farmacopeicos: verificação de metodologias conforme farmacopeias.

67 Relatório de controle de qualidade
Validação de metodologia analítica: especificidade : placebos: determinar a possibilidade da interferência dos excipientes e de outros ativos; degradação forçada – determinar a interferência de produtos de degradação; métodos de identificação: substâncias estruturalmente relacionadas; ICP – atenção às impurezas “elementares” – emissão menos específica que absorção.

68 Relatório de controle de qualidade
Validação de metodologia analítica: linearidade: intervalo: de %; gráfico de resíduos e métodos estatísticos.

69 Relatório de controle de qualidade
Validação de metodologia analítica: Precisão intermediária x robustez. Precisão intermediária (Rudgeness): analistas diferentes, equipamentos diferentes e dias diferentes; DPR < 5%; necessidade de aprovação Robustez (Robustness): variações pequenas e deliberadas no método (coluna, fluxo, comprimento de onda, etc.); DPR usualmente < 5%; pode haver reprovação.

70 Relatório de controle de qualidade
Validação de metodologia analítica: Padrões: farmacopeicos (conforme item 1.4 da RE 899/2003); qualquer outro: caracterização química completa e inequívoca com dados brutos.

71 Relatório de controle de qualidade
Outros pontos de validação: ausência de triplicata; DPR não realizado entre todas as amostras (6 ou 12); teste estatísticos com apenas uma replicata; replicatas “falsas”.

72 Métodos microbiológicos alternativos - validação

73 Métodos microbiológicos alternativos - validação
Pontos críticos: limite de detecção/quantificação; interferência do produto no teste; escolha do teste estatístico; relevância dos microrganismos escolhidos (para o produto e para o ambiente); entendimento das limitações do teste. realização de estudos com o cenário de pior-caso.

74 Relatório de estabilidade
Conteúdo: estudo de estabilidade acelerado concluído + estudo de estabilidade de longa duração em andamento, ou estudo de estabilidade de longa duração concluído; estabilidade de acompanhamento (renovação) fotoestabilidade; estabilidade em uso (para embalagens multidose) (raro); estabilidade pós-reconstituição/diluição (raro). Para múltiplas concentrações (mesma formulação) ou múltiplos volumes: agrupamento ou matrização.

75 Relatório de estabilidade
Pontos críticos: condições de realização do estudo: zona climática: VI b (30 ± 2 ºC; 75 ± 5%U.R.); umidade de 25% para embalagens semipermeáveis e base aquosa (perda de peso) – fatores de conversão  embalagem primária; teste obrigatórios.

76 Relatório de estabilidade
Testes obrigatórios: Sólidos Semissólidos e líquidos Aparência Teor do princípio ativo Quantificação de produtos de degradação* Limites microbianos Dissolução Dureza pH Sedimentação pós agitação em suspensões Claridade em soluções Separação de fase em emulsões e cremes Perda de peso em produtos de base aquosa * Quando descritos em monografia ou quando há importância toxicológica

77 Relatório de estabilidade
Testes obrigatórios: produtos de degradação e impurezas: para embalagens de PVC em solução aquosa: dosagem de ftalatos (DEHP); glicose: dosagem de 5-HMF perda de peso: obrigatório para produtos de base aquosa a menos que a embalagem seja 100% impermeável – ampola de vidro selada com fogo; outras embalagens: comprovação “prática” da impermeabilidade.

78 Relatório de estabilidade
Testes obrigatórios: Fotoestabilidade: obrigatório a menos que seja provado que o ativo é estável à luz ou que a embalagem ou que a embalagem não permite a passagem de luz ( % de transmitância do UV ao IV) Agrupamento e matrização: aceitáveis; verificar adequabilidade do desenho para garantir que a matriz não está desbalanceada.

79 Relatório de segurança e eficácia
Comprovação de segurança e eficácia: estudos pré-clínicos e clínicos; dados de literatura, ou tradicionalidade de uso.

80 Relatório de segurança e eficácia
Medicamentos isentos de apresentação de relatório de segurança e eficácia: os CPHD conforme regido pela Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº 8, de 10 de janeiro de 2001, que aprovou o regulamento técnico que institui as BPFC do CPHD, ou suas atualizações.

81 Relatório de segurança e eficácia
Dados de literatura: Nota técnica nº 5/2015 “Eficácia e segurança de medicamentos específicos”: Tipos de documentos: livros técnico-científicos, informações disponibilizadas em bases científicas eletrônicas, artigos publicados em periódicos indexados e documentos oficiais de instituições governamentais brasileiras e internacionais

82 Relatório de segurança e eficácia
Dados de literatura: Nota técnica nº 5/2015 “Eficácia e segurança de medicamentos específicos”: Tipos de estudos: ensaios clínicos bem conduzidos, prospectivos, com número significativo de pacientes e preferencialmente, randomizados, controlados e duplos cegos com resultados positivos estatisticamente significativos para indicação terapêutica proposta. meta-análises e revisões sistemáticas com nível de evidência científica 1 ou 2 e qualidade entre A-B 2 que suportem as indicações propostas.

83 Relatório de segurança e eficácia
Dados de literatura: Nota técnica nº 5/2015 “Eficácia e segurança de medicamentos específicos”: Produto utilizado no estudo: mesma entidade química ou insumo farmacêutico ativo (IFA), na mesma forma farmacêutica, posologia e via de administração do produto que se deseja registrar.

84 Relatório de segurança e eficácia
Dados de literatura: Nota técnica nº 5/2015 “Eficácia e segurança de medicamentos específicos”: Para associações de princípios ativos: estudos clínicos referentes à associação nas concentrações, formas farmacêuticas, posologia e vias de administração indicadas no registro, ou estudos para os produtos isolados nas concentrações descritas na associação, acompanhados de justificativa técnica que explique a racionalidade da associação ou literatura indexada que demonstre a racionalidade e vantagens da associação dos ativos.

85 Relatório de segurança e eficácia
Dados de literatura: Nota técnica nº 5/2015 “Eficácia e segurança de medicamentos específicos”: Não são aceitos: estudos de caso, ensaios clínicos com baixa qualidade (C-D), estudos com baixo nível de evidência (3-7), artigos e textos publicados em revistas não indexadas, em livros não científicos ou informações obtidas a partir de sítios eletrônicos diversos; estudos com partes da molécula ativa ou com moléculas assemelhadas à molécula ativa ou com moléculas da mesma classe da molécula ativa, mas que não são referentes à molécula ativa presente no medicamento.

86 Bula e rotulagem Pontos críticos: adequação às RDC;
necessidade de bula para o paciente – bulário eletrônico; SPPV e SPGV*: necessidade de harmonização de cores de embalagens; rastreabilidade: caixa de embarque  embalagem secundária  textos legais.

87 Inspeções e visitas técnicas

88 Inspeções e visitas técnicas – 2014/2015
Objetivos: Visita técnica: conhecimento do parque fabril, dos processos produtivos e das documentações  treinamento; Inspeção de notificação simplificada: verificação da adequabilidade à RDC 199/2006 e à IN 03/2009; Inspeções de pós-registro: avaliação in loco de petições pós registro.

89 Inspeções - 2014/2015 Principais achados:
documentação – documento que referencia documento que referencia documento... problemas relacionados à validação – semelhantes ao registro; descarte de documentação de estabilidade e validação ainda em validade – invalidação de estudo; pirogênio em materiais de embalagem; fornecedor de IFA (por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de cálcio, etc.) – AFE para insumo farmacêutico.

90 Propostas de orientações
BPF de pré-mix; Descrição de apresentações para preenchimento de FP.

91 Obrigado! COGEN/GGMED/SUMED/ANVISA cogen@anvisa.gov.br
Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa SIA Trecho 5 - Área especial 57 - Lote 200 CEP: Brasília - DF Telefone: Anvisa Atende: