Mário Sérgio Nunes Médico pneumologista

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1 Mário Sérgio Nunes Médico pneumologista
FENÓTIPOS EM ASMA Mário Sérgio Nunes Médico pneumologista Agradecer ao convite. Cumprimentar os presentes. Pequena reflexão sobre a asma, sobre como o conhecimento se move e nos surpreende. Embora ainda os medicamentos sejam os mesmos para todos os fenotipos de asma é importante que possamos identificar cada paciente em particular, a que agrupamento ele pertence, que potencial de gravidade sua asma encerra e possamos traçar e acompanhar melhor nosso paciente ganhando sua confiança e adesão ao tratamento.

2 Conflito de interesse Sem conflito de interesse para o tema em pauta.

3 Fenótipos em Asma Identificação dos fenótipos
Conectando teoria com a prática clínica O que temos pela frente

4 PRODUÇÃO CIENTÍFICA 465 266

5 ASMA - DEFINIÇÃO Doença heterogênea, usualmente caracterizada por inflamação crônica das vias aéreas. É definida pela história de sintomas respiratórios como sibilos, falta de ar, aperto no peito e tosse, que variam no tempo e intensidade, junto com limitação variável do fluxo aéreo.

6 IMPORTÂNCIA DOS FENÓTIPOS
Conjunto de características observáveis, tais como manifestações clínicas, agentes desencadeantes e resposta ao tratamento. Interação entre o genótipo e influência ambiental. Ajuda a entender a associação de fatores de risco e a forma evolutiva e/ou severidade da doença.

7 FENOTIPAGEM DA ASMA Fenótipos definidos por características clínicas (gravidade, exacerbações, idade de início da asma). Fenótipos definidos por gatilhos: exercício, aspirina, alérgenos, vírus, obesidade, ocupacional. Fenótipos definidos pelo tipo inflamatório: eosinofílica, neutrofílica, paucigranulocítica. Pulm Pharmacol Ther Dec;26(6):710-5

8 FENÓTIPOS MAIS COMUNS Asma alérgica Asma não alérgica
Asma de início tardio Asma com limitação fixa ao fluxo aéreo Asma e obesidade

9 ASMA ALÉRGICA Fenótipo mais facilmente identificado, o qual começa na infância e é associado com uma história familiar de doença alérgica, tais como eczema, rinite alérgica ou alergia a droga ou alimento. Exame de escarro em geral revela inflamação eosinofílica. Paciente em geral respondem bem ao tratamento com ICS.

10 ASMA NÃO ALÉRGICA Asma de início tardio.
Associada com rinosinusites e pólipos nasal. Alguma sensibilidade a aspirina. Menor resposta aos corticóides. Sem história familiar de asma. Testes alérgicos podem ser negativos.

11 ASMA DE INÍCIO TARDIO Mais comuns em mulheres. Início na vida adulta.
Pacientes tendem a ser não alérgicos. Requerem altas doses de ICS ou são refratários ao tratamento com corticóides.

12 ASMA COM LIMITAÇÃO FIXA AO FLUXO AÉREO
Alguns pacientes com asma de longa duração desenvolvem uma limitação fixa ao fluxo aéreo que pode estar relacionada ao remodelamento das vias aéreas.

13 ASMA E OBESIDADE Obesidade surge como a comorbidade mais comum na asma. Risco aumentado para exacerbações, piora dos sintomas respiratórios e piora do controle. Mecanismo multifatorial envolvido: alterações mecânicas das vias aéreas e do parênquima pulmonar, inflamação sistêmica e das vias aéreas e desregulação metabólica que adversamente afetam a função pulmonar e a resposta à terapia.

14 Outros fenótipos

15 Identificação de mecanismos potenciais/fenótipos de asma severa
International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma Asma severa não é uma simples doença como é evidenciado por uma variedade de apresentações clínicas, características fisiológicas e resultados. Asma severa é uma condição heterogênea consistindo de vários fenótipos. Pesquisas em busca de biomarcadores para estabelecer melhor terapia para asma severa. Identificação de mecanismos potenciais/fenótipos de asma severa Eur Respir J 2014;43:

16 International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma
FENÓTIPO CARACTERÍSTICAS Asma grave alérgica Eosinofilia sanguínea e no escarro, IgE elevada, FeNO elevado Asma grave eosinofilica Eosinofilia presente. Exacerbações frequentes Asma grave neutrofilica Insensível aos corticóides. Infecções bacterianas Asma grave com obstrução crônica Remodelamento de vias aéreas e aumento da espessura da parede brônquica Asma grave com exacerbações Eosinofilia no escarro. Resposta diminuída aos CIS ou ao CO Asma grave corticoide insensível Neutrofilia no escarro Eur Respir J Feb;43(2):343-73

17 Asma e Tabagismo 25% de asmáticos são fumantes
20% de asmáticos são ex-fumantes Maior número de admissões hospitalares Associados com asma mais severa Maior declínio de FEV1 Associado com maior mortalidade Escarro neutrofilico Pobre resposta aos corticóides.

18 Síndrome overlap de Asma e DPOC (ACOS)
Caracterizada por persistente limitação ao fluxo aéreo com achados associados tanto a asma quanto ao DPOC. Pobremente caracterizada. Prevalência incerta Fora dos ensaios terapêuticos Tipo 1: asma crônica com irreversibilidade Tipo 2: DPOC com eosinófilos Tratamento: LABA+ ICS+ LAMA

19 Análise por “clusters”
Asma de início precoce Asma de início tardio Asma induzida pelo exercício Asma neutrofílica – adulto Asma associada ao tabagismo Am J Resp Crit Care Med Aug 1;178(3):218-24

20 “Clusters” ENDOTIPO FENOTIPO CARACTERISTICAS MARCADORES Asma Th2
Inicio precoce Associada a outras doenças alérgicas IgE, eosinofílica, citocinas Th2 Inicio tardio Grave, em geral Eosinofilica, pouco responsiva a ICS AIE Leve, intermitente Mastocitos e LTH Asma não Th2 Mulheres sintomaticas e obesas Ausência de marcadores Th2 Asma neutrofilica (adulto) Aprisionamento aéreo Neutrofilia Asma e Tabagismo Queda de FEV1, resistente a ICS FeNO diminuído Adaptado de Marcia Pizzichini – Fenótipos da Asma Grave - Novartis

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22 An improved understanding of the mechanisms underlying the heterogeneity of the treatment response in patients with asthma represents an unmet need.

23  Interleukin-13 is found in the airways of patients with asthma and is thought to mediate several features of asthma, including airway hyperreponsiveness, inflammation, mucous metaplasia, and activation and proliferation of airway fibroblasts, which contribute to adverse airway remodeling8,9 Interleukin-13 is a relevant target for asthma therapy, but it is only one of the pathways that can lead to the expression of an asthma phenotype.

24 CONCLUSIONS Lebrikizumab treatment was associated with improved lung function. Patients with high pretreatment levels of serum periostin had greater improvement in lung function with lebrikizumab than did patients with low periostin levels.

25 CONCLUSÕES Desafio continua sendo o de se conseguir traduzir todos esses achados em intervenções capazes de mudar a história natural da Asma. Outro desafio no tratamento com asma é a conhecida heterogeneidade da doença e as diferentes respostas aos tratamentos propostos. Endotipos podem sinalizar para terapias específicas no futuro.

26 PARA ONDE VAMOS? Os fenótipos devem evoluir para endotipos
Sua identificação permanece especulativa, e a estabilidade dos fenótipos é requerida para provar evidência de sua utilidade clinica. O resultado final da identificação dos fenótipos da Asma severa, e por extensão, para os diversos tipos de asma, será determinado por suas consequências terapêuticas. Novas drogas: mepolizumab e reslizumab(anti IL-5), lebrikizumab (IL-13), masitinib (inibidor tirosina kinase), Daclizumab (IL-2).

27 Referencias adicionais
Barnes clin exp allergy 2009 Pavord lancet 2012 dream study Woodruff blue 2010 Severa asma blue 2010 Moore W Halder P . Blue 2008 Johnson P blue 2001 Spycher BD Clin Exp Allergy:2010;40 Henferson, breathe 2004:10: Ayres Thorax 1998 – brittle Baynon H, Lancet 1988 – asma pre menstrual

28 obrigado Philae COMETA 67P 500 MILHOES DE KM DA TERRA
4,6 BILHÕES DE ANOS