MACROLÍDEOS (Inibidores da síntese protéica)

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1 MACROLÍDEOS (Inibidores da síntese protéica)
Miguel Lemos  Antibiótico bacteriostático / Bactericida  Estrutura química – anel da lactona macrocíclica Espectro antimicrobiano – ~ Penicilina G Administrados pela via oral ou iv  Características famacológicas e tóxicas

2 ESTRUTURA QUÍMICA ERITROMICINA CLARITROMICINA
CH3 OH HO H3C OCH3 N(CH3)2 O CH3 OCH3 HO H3C OH N(CH3)2 ERITROMICINA CLARITROMICINA Streptomyces erythreus Anel lactona macrocíclica – 14 ou 16 átamos O CH3 OH H3C HO OCH3 N(CH3)2 N AZITROMICINA Os Macrolídeos são assim chamados por conter um ou mais anel de lactona de vários membros ao qual se ligam oss desoxi-açucares. A CLARITROMICINA difere da eritromicina somente por conter uma metilação do grupo hidroxil da posição 6. Enquanto que a AZITROMICINA difere pela adição de um grupo metil no atomo de nitrogênio. Estas modificações estruturais confere estabilidade em pH ácido, aumenta a penetração nos tecidos e amplia o espectro de ação Modificações estruturais:  Estabilidade pH ácido  > Biodisponibilidade oral

3 Inibidores da Síntese Protéica
CLORAFENICOL (interfere com a ligação do RNAt ao complexo RNAm-ribossomo) 50 S TETRACICLINA (interfere com a ligação do RNAt ao complexo RNAm-ribossomo) MACROLÍDEOS (Liga-se à porção 50S, impede a translocação péptica) RNAm Direção do deslocamento AMINOGLICOSÍDEOS (interagem com a porção 30 S provoca leitura incorreta do código do RNAm)

4 MECANISMOS DE RESISTÊNCIAS
Efluxo do antibiótico por um mecanismo ativo Produção de uma enzima metilase que modifica o sítio ribossomal Hidrólise do macrolídeo por esterases produzidas por Enterobacteriaceae Mutação cromossomal que altera a proteína 50S do ribossoma Tanto a claritromicina como a azitromicina apresenta resistência cruzada com a eritromicina

5 Espectro de Ação Espécies Eritromicina Claritr Azitr Cocos gram (+):
Streptococcus Estafilococcus Pneumococcus ++ 0,02-2g/ml 3++ + Cocos gram (-): Neisseria gonorrhoeae g/ml Bastonetes gram (+): Corynebacterium diphtheriae Clostridium tetani Listeria monocitogenes 0,2-3 g/ml 1 g/ml 0,25-4 g/ml Bacilos gram (-) Enterobacteaceae /Pseudomonas Haemophillus influenzae - 1-32 g/ml Outros: Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumophila Chlamydia sp M avium-intracelulare Toxoplasma gondii Mycobacterum leoprae 0,004-0,02 g/ml 0,01-2 g/ml 0,06-2 g/ml A eritromicina é eficaz contra os mesmos microrganismos atingidos pela Penicilina G, podendo ser uma alternativa para os pacientes alérgicos´à Penicilina. Além disso é fármaco de escolha para o tratamento das infecções (outros) A claritromicina tem espectro similar da eritromicina, sendo também eficaz contra H influenzae e mais efetiva contra patógenos intracelular A azitromicina Embora menos eficaz que a eritromicina contra os cocos gram (+) é bem mais eficaz nas infecções respiratórias por H influenzae. Exceto por seu alto custo, é atualmente a terapia preferida para a uretrite causada por chlamidia trachomatis Eficácia: 3+, geralmente efetivo (>80%); ++ eficácia moderada (50-80%) +, baixa eficácia (25-50%); -, baixa eficácia

6 INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
 Tratamento da Pneumonia comunitária por pneumococos, M. pneumoniae, Chlamydia pneumoniae e Legionella (droga de eleição)  Tratamento das infecções por Chlamydia – respiratória, neonatal, genital e ocular (quando a tetraciclina é contra-indicada)  Tratamento das infecções brandas respiratórias como pneumonia, sinusite e faringite, de pele e tecidos moles, em otite média por streptococos, staphylococos e pneumococos (Alternativa às penicilinas em pacientes alérgicos)

7 Continuação: INDICAÇÕES
 Infecções genitais não complicadas por Neisseria gonorrheae ou Chlamydia trachomatis (Azitromicina – 1g dose oral única)  Tratamento da coqueluche (eritromicina é a droga de escolha)  Infecções por Helicobacter pylori (Claritromicina + Omeprazol + amoxicilina)  Tétano (erotromicina –pacientes alérgico a penicilina)  Infecções disseminadas causadas por Micoplama intracelulares em pacientes aidéticos (claritromicina e azitromicina)

8 FARMACOCINÉTICA FORMULAÇÕES: ERITROMICINA CLARITROMICINA AZITROMICINA
Eritrex, Eritrofar, Ilosone Eritromicina, Pantomicina, Plenomicina Base: estearato de eritromicina Éster etilsuccinato de eritromicina Tópica: Ilosone Tópico , Pantomicina mg 6x6h 40 mg/Kg/dia CLARITROMICINA (Claritromicina, Klaricid) mg 12X12h 7,5mg/Kg/dia AZITROMICINA (Azitromicina, Azitrax , Novatrex , Zitromax , etc) 500 mg 1xdia 5-10 mg/kg

9 Parâmetros Farmacocinéticos
Eritromicina Claritromicina Azitromicina Biodisp. Oral 35% 55% 37% T1/2 ~2hs ~6hs 40hs T1/2 tecidual - 2-4dias Pico Cp 4h (base) 2h (estolato) 1-2h (etilsuccinato) 2 h Ligação Ptn 84% 7-50*% 42-50*% Vd (l/Kg) 0,780,44 2,60,5 31 Metabólitos Ativo (20%) Inativo (60%) Inalterada (20%) Excreção Renal +biliar Hepática e renal Biliar+renal * Ligação protéica concentração-dependente

10 EFEITOS ADVERSOS  EFEITOS GASTRO-INTESTINAIS Dispepsia – náuseas/vômitos- diarréia – anorexia – dor abd. (Novos macrolídeos – melhor tolerado)  Disfunção auditiva: perda de audição, surdez e/ou tinido,  Disfunção hepática: hepatite e icterícia colestática (estolato de eritromicina - > 2 sem)  Reações alérgicas: febre e erupções, edema, urticária  Palpitações e arritmias (eritromicina) EFEITOS GI – ERITROMICINA Novos agentes claritromicina e azitromicina podem ser utilizados em casos de intolerancia gástrica a eritromicina

11 MACROLÍDEOS: Interações medicamentosas
 ERITROMICINA e CLARITROMICINA inibem o metabolismo hepático de diversas drogas (aumenta os níveis plasmáticos da teofilina, warfarin, fenitoína, carbamazepina, triazolam, midazolam, glicocorticóides, terfenadina e astemizol, etc)  A ERITROMICINA aumenta a biodisponibilidade oral da digoxina por modificação da flora intestinal a qual inativa parte do cardiotônico oral.

12 Comparação dos macrolídeos
Parâmetro Eritromicina Claritromicina Azitromicina Posologia oral mg 6x6h mg 12x12h 500mg 1xd Duração habitual 6-14 dias 3 dias Administrada 1h antes ou 2 após as refeições - Efeitos adversos > Efeitos GI Tolerado Custo Baixo Maior Interação Inibição P450

13 LINCOSAMIDAS: Química
CH3 C3H7 C O OH S - CH3 HO | HO-CH CH NH Ácido trans-L-n- propil-higrínico Metil--tiol lincosaminida N CH3 C3H7 C O OH S - CH3 HO | Cl - CH CH NH Ácido trans-L-n- propil-higrínico Metil--tiol lincosaminida LINCOMICINA CLINDAMICINA 1964 – semi-sintética Biodisponibilidade Espectro 1962 – Lincoln – Streptomyces linconensis

14 CLINDAMICINA  Melhor absorção oral que a lincomicina
 Melhor Espectro de ação: ~ eritromicina: Gram (+) e Anaeróbios Administração oral , ev e tópica Ampla distribuição (ossos e articulações), mas não atravessa a BHE Infecções abdominais por Anaeróbios e Infecções ósseas e articulares por Staphylococcos

15 LINCOSAMIDAS LINCOMICINA CLINDAMICINA MECANISMO DE AÇÃO 30S
Liga-se à subunidade 50S e inibe a síntese protéica Sítio próximo do clorafenicol e da eritromicina

16 Clindamicina: Espectro de Ação
Atividade Antibacteriana MIC Cocos gram (+): Estafilococos penicilina-resistente Estreptococos < 0,5 g/ml Bactérias ANAERÓBICAS: B. Fragillis e diversas espécies de Bacterióides sp <0,1-2 g/ml Microorganismos atípicos: Pneumocystis carinii (pneumonia) Toxoplasma gondii (encefalites) Plasmodium falciparum (Malária) Plasmodium vivax (malária) Boa atividade Alguma ativ.

17 Clindamicina: Usos terapêuticos
 Tratamento das infecções por ANAERÓBIOS, especialmente B. fragilis, por ex. abscessos intra-abdominal e pélvico e peritonite. Tratamento das infecções ÓSSEAS e ARTICU- LAÇÕES por estafilococos Conjuntivite bacteriana por estafilococos (tópico)  Tratamento Adjuvante das encefalites e pneumonia em pacientes com AIDS

18 Clindamicina: Efeitos Adversos
 DIARRÉIA (2-20%)  Erupções cutâneas (10%)  Colite pseudomembranosa (0,01-10%) causada por Clostridium difficile (sintomas: dor abdominal, diarréia, febre, muco e sangue in the stools)  Raros: eritema exudativa e multiforme granulocitopenia – trombocitopenia Anafilaxia Potencializa o bloqueio neuromuscular Colite pseudomembrana – inflamação aguda do cólon causada por uma toxina necrosante produzida por um microrganismo resistente a clindamicina o clostridium difficile, que pode ser parte da flora fecal normal