OUTROS IMUNODEPRIMIDOS

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1 OUTROS IMUNODEPRIMIDOS
Sec.de Estado da Saúde A QUIMIOPROFILAXIA NO PORTADOR DO HIV E OUTROS IMUNODEPRIMIDOS Fiuza de Melo

2 Interações imunobiológicas entre TB e AIDS
Linfócito T (CD4) VIH BK Macrófago Sinalização Estimulação Infecta o Macrófago Multiplica-se Destrói o BK Libera TNF-alfa Replicação do VIH Desenvolvimento da AIDS Infecta o Linfócito Replica-se Destrói o VIH Deprime a Imunidade Multiplicação do BK Desenvolvimento da TB

3 Estimativa global do número de pacientes HIV+
Europa Oeste & Central [ – 1,1 milhões] Norte & Meio Leste da África [ – ] África Sub-Saariana 22,5 milhões [20,9 – 24,3 milhões] Europa Leste & Ásia Central 1,6 milhões [1,2 – 2,1 milhões] Sul e Sudeste da Ásia 4,0 milhões [3,3 – 5,1 milhões] Oceania 75.000 [ – ] América do Norte 1,3 milhões [ – 1,9 milhões] Caribe [ – ] América Latina [1,4 – 1,9 milhões] Ásia Leste [ – ] Total: 33,2 (30,6 – 36,1) milhões UNAIDS Global Reports 2.007

4 Impacto do HIV sobre a tuberculose nas diversas regiões do mundo
África HIV com prevalência TB com importante Brasil HIV com X prevalência TB com X aumento X da TB USA HIV com prevalência TB com localizado

5 Dye C, STB/WHO/Geneve

6 AIDS e Tuberculose no Brasil - 2006
CONTEXTO: AIDS e Tuberculose no Brasil AIDS casos / ano infectados - 9,6% comTB ativa - Prop. H/M - 2:1 - Idade: 20-49a - Interiorização - Empobrecimento TUBERCULOSE casos / ano - 50 milhões infectados - 12% VIH+ - Prop. H/M - 2:1 - Idade: 20-49a - Interiorizacão - Associada a pobreza

7 Percentual de pacientes com TB em casos notificados com Aids
Percentual de pacientes com TB em casos notificados com Aids. Brasil, * Fonte: SINAN e PN-DST/AIDS (*dados até 06/2006 projetados para 12/2006) Média de 1990 a 2006* = 18,3%

8 Co-infecção TB/HIV – Brasil 1985/2003
TB Pulmonar TB Disseminada Terapia antiretroviral Mono Bi Tripla Fonte: SINAN

9 Casos de Tuberculose em pacientes HIV/Aids, de acordo com o ano de primeira notificação de TB no serviço. CRT-DST/AIDS, Fonte: Vigilância Epidemiológica. CRT-DST/Aids (dados até 31/12/02) 1996/97: % 1996/01: - 67,5% TARV

10 Tendências do HIV-AIDS no Brasil
1. Heterosexualização: homo/bi (83=80%-95=25%) hetero (90=7%-95=29%) 2. Feminilização: relação homem/mulher (85 = 28/1 – 95 = 3/1) 3. Verticalização: transmissão perinatal (85 = 23% - 95 = 84,5%) 4. Juvenilização: aumento da notificação em faixa etária mais baixas 5. Interiorização: aumento dos casos fora das capitais 6. Pauperização: escolaridade em 95: 2o.grau e superior 31% Fonte: Carlos César de Albuquerque, Ex-Ministro da Saúde Bol. Epidem. AIDS 1997;9:2-3 

11 Tuberculose + AIDS: Um problema social ?
ESCOLARIDADE TB + AIDS AIDS s/ TB Analfabetos (94,3%) (78,6%) e 1o Grau 2o Grau e ( 5,7%) (21,4%) Superior TOTAL (100%) (100%) X2 = 3, p<0,05 Fiuza de Melo e cols. J Pneumol 1990, 16 (Supl.1):93

12 Estratégias para Controle de TB em HIV+
Detecção precoce da TB: Baciloscopia, cultura e identificação para todos os pacientes com suspeita de TB. Cultura automatizada como forma de agilizar o diagnóstico.

13 Estratégias para Controle de TB em HIV+
Garantir adesão ao tratamento: Tratamento supervisionado de TB como forma de diminuir abandono, garantir a cura e diminuir taxas de resistência aos medicamentos.

14 Estratégias para Controle de TB em HIV+
Tratamento medicamentoso: Uso de terapia anti-retroviral de alta potência em todos os pacientes com indicação. Uso de terapia preventiva (quimioprofilaxia) para TB em todos os casos em que há indicação

15 Quimioprofilaxia da TB no Brasil em HIV(+)
G) Quimioprofilaxia para TB em pacientes HIV (+) Indicações: Ausência de sinais e sintomas da TB A) Com radiografia de tórax normal 1) PPD >5mm 2) Contato intradomiciliar ou institucional 3) PPD não reator ou <5mm, com PPD(+) anterior comprovado, não submetido a tratamento ou quimioprofilaxia na ocasião B) Com radiografia de tórax anormal Com lesões residuais de TB sem tratamento anterior (afastada a TB ativa por escarros e RX anteriores), independente do resultado do PPD INDICAÇÕES

16 Quimioprofilaxia da TB no Brasil em HIV(+)
Outras recomendações PPD em todo HIV(+), repetido anualmente nos não reatores e nos que usam TARV a cada 6 m no 1º ano para identificar a ocorrência de SIRI (reação paradoxal) 2) Prolongar a quimioprofilaxia em caso de possível re-exposição ou repetir caso tenha sido suspensa 3) Em caso de imunodeficiência moderada/grave com PPD >10mm, sugere-se investigar TB pulmonar ou extra-pulm.ativa antes de iniciar a quimioprofilaxia 4) HIV(+) contato de TB INH-resistente documentada, deverão ser enviado para uma referência para tratamento com RMP 5) Monitorizar casos de hepatopatia prévia, administração com cautela nos etilistas 6) HIV(+) e PPD (-) independente do estágio da imunodeficiência não devem usar quimiprofilaxia. Repetir o PPD a cada 6 meses

17 TB pós-primária TB primária

18 QUIMIOTERAPIA NO USUÁRIO DE BLOQUEADOR DE TNF-alfa
Sec.de Estado da Saúde QUIMIOTERAPIA NO USUÁRIO DE BLOQUEADOR DE TNF-alfa Fiuza de Melo

19 Desenvolvimento da terapia anti-TNF
na AR Sinóvia TNF,IL-1,IL-6 10 trial Ac Anti-TNF  IL-1 cels sinv (cult) anti-TNF anticorpo monoclonal Interferon 1a clonada TNF clonado TNFR-IG Cultura de cels anti-TNF modelos animais TNFR-IG testes testes Fase I Ac anti-TNF AR e Crohn AC anti-TNF totalmente humano Adalimumab Fase I Fase II Ac anti-TNF+MTX Infliximabe aprovado para Crohn 1998 – Etanercepte aprovado para AR Infliximabe Aprovado para AR 2002-Adalimumabe 1984 1970s 1975 1980 1982 1990 1989 1992 1991 1993 1997 1998 1999 2000 2005 2002 during the past decades evolving from …..to opathology has expanded enormously Iêda M.M.Laurindo-FMUSP

20 Etanercepte Humano TNF receptor p75 proteina de fusão
Adm.: SC 50mg/semana 25mg/2 vezes/ semana

21 Infliximabe Anticorpo monoclonal quimérico 75% humano
Adm.: EV cada 6-8 semanas

22 Adalimumabe Anticorpo monoclonal humano 100% humano
Adm.: SC 40mg cada 15 dias

23 Concentrações séricas dos antiTNF-alfa
infliximabe etanercepte Concentrações plasmáticas tempo adalimumabe

24 Infecções durante os Estudos Clínicos
US Etanercept Prescribing Information. Immunex Corporation; October 2002. US Infliximab Prescribing Information. Centocor, Inc.; April US Adalimumab Prescribing Information. Abbott Laboratories; January 2003. 51.9 1.3 0.04 39 6 0.03 38 1 Infecções (%)* Infecções Sérias (%)* Infecções Sérias paciente/ano Adalimumabe Infliximabe Etanercepte *Incidência de infecções e infecções sérias igual a placebo. Approximately 148 rheumatologists and bioscientists from 21 countries attended the consensus conference. Published in November 2001 in Ann Rheum Dis. Some statements based on evidence; others based on consensus opinion. TNF blocking agents can be added to pre-existing treatments, or may replace previous DMARDs. There is evidence that TNF blockers are effective for treatment of RA in methotrexate-naïve patients. [D2E7 PREMIER study (first-line treatment) underway]. Using TNF-blockers as first-line treatment should, at present, be limited, owing to considerations of long-term safety and cost. There is no credible evidence that any one TNF blocker should be used before another, or that any one is more effective than another. Various TNF blocking agents have been shown to be effective in juvenile idiopathic arthritis (polyarticular type), psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis.

25 Infecções granulomatosas em pacientes
que usaram Infliximab e Etanercept (USA) Infecções granulomatosas M. Tuberculosis H. Capsulatum Candida sp localisada sistêmica Listeria sp MNT Outras Total Infliximab n= 335 (143,8) 39 ( 16,7) 38 ( 16,3) 10 ( 4,3) 36 ( 15,5) 30 ( 12,9) 68 556 (238,6) Etanercept n= P 39 (34,5) <0,001 3 ( 2,7) <0,001 8 ( 7,1) ,006 1 ( 0,9) ,046 2 ( 1,8) <0,001 7 ( 6,2) ,023 23 83 (73,5) <0,001 Nota: entre ( ) %/ Wallis RS et al. CID 2004:

26 Tuberculose e bloqueador do TNF-alfa
72% infecções Infliximabe 28% Etanercepte Média de tempo tto Infliximabe-190 dias Etanercepte- 511 dias 3 x mais comuns com Infliximabe comparadas ao Etanercepte Wallis RS et al. CID 2004:

27 Tuberculose: Infliximab x Etanercept

28 Provável papel do TNF-alfa na imunidade da TB:
O macrógago fagocita bacilos invasivos (A), libera TNF-a que intensifica a capacidade de fagocitose e lise dos bacilos (B) e outras citocinas que atraem células mediadoras da imunidade (C) Reconhecendo constituintes do Bacilo (MHC1 e MHC2) ativam CD8 e CD4 respectivamente (D) que recrutam novas células e estimulam a produção de grânulos que lisam ou inibem o bacilos (E)

29 Fluxograma para uso antes de introduzir terapia com anti TNF-a
Avaliação clínica inicial Sintomáticos Respiratórios Assintomáticos Avaliação do especialista PPD PPD Reator (>5mm) PPD Não Reator (<5mm) RX Tórax Alterado compatível com seqüela de TB RX Tórax alterado imagem suspeita ou seqüela de TB RX Tórax Normal Uso de Anti-TNF liberado com seguimento clínico de rotina Uso de Anti-RNF após avaliação do especialista Quimioprofilaxia Anti-TNF pode ser introduzido em sua vigência Mangini C, Melo FAF.Rev Bras Reumatol.2003;43:XI-XV

30 TB e anti-TNF alfa ainda em discussão
PPD+ e vacinação Necessidade de repetir quimioprofilaxia Repetir o PPD após um ano de profilaxia “booster”como parte da avaliação inicial TB prévia Anergia e os novos testes

31 arrastada, diagnóstico
Caso 1 – AR 71a, evolução da TB arrastada, diagnóstico Tardio. Tto. Com RHE Caso 2 – AR+TB prévia 69a, PPD=8mm pós diagnt. BK (+) D e C. Tratou com RHE (intolerância a Z)

32 TNF-alfa e Eritema nodoso História de contágio anterior
Caso 3 - AR TNF-alfa e Eritema nodoso História de contágio anterior PPD 20mm, flictenular Final tardio das lesões Alta cura após RHZ (9m)

33 Caso 4 - Portador de Espondilite Anquilosante
28 anos - uso de Bloq.TNF-alfa - PPD flictenular TB ganglionar – SIRI ao suspender corticoide substituto BK recuperado e tipado Alta cura dom RHZ (9meses)

34 Caso 5 – masc., 48 anos, AR e Espondilite Anquilosante – Uo de bloqueador de
TNF-alfa. TB pulmonar + Espondilocistite por TB com abscesso epidural. Eescrofulou com drenagem de material exudativo (abscesso frio) onde o bacilo foi recuperado na cultura. Tratamento por 9 meses com RHZ

35 LITERATURA INDICADA Mangini C, Melo FAF. Rev Bras Reumatol.2003;43:XI-XV Long R, Gardam M. CMAJ 2003;168:1153-6 Kaufmann SHE. Ann Rheum Dis 2002;61 (Supl II):54ii-58ii Furst DE, Cush J, Kaufmann S, Siegel J, Kurt R. Ann Rheum Dis.2002; 61(Supl II):62ii-63ii Ministério da Saúde/FUNASA. Tuberculose: guia de vigilância epidemio- lógica, Brasília-DF.2002 Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Benhouwer DO.Clin Infect Dis 2004;38:1261-5 Dayer JM. Best Pract Res Clin Rheumatol.2004;18:31-45 Melo FAF, Afiune JB, Hijjar M, Gomes M, Rodrigues DSS, Klautau GB. Tuberculose in Focaccia & Veronesi: Tratado de Infectologia (3ª.Ed.);2005:Cap70

36 Quimioprofilaxia da TB no Brasil (Normas) II
INDICAÇÕES Adultos, afastada doença ativa pela baciloscopia e RX: C) Viragem tuberculínica recente (12 meses) com aumento de 10mm ou mais D) População indígena, reatores fortes, independente da idade ou estado vacinal E) Imunodeprimidos, contatos intradomiciliares de TB após criteriosa avaliação médica F) Reatores fortes e com condições clínicas de alto risco de desenvolver a doença, tais como: etilismo, DM insulinodependente, nefropatias graves, sarcoidose, linfomas, terapia imuno- supressora (corticoesteróides, quimioterapia antineoplásica e outros) e portadores de lesões inativas no RX de tórax, sem tratamento prévio para a TB

37 Distribuição dos Pacientes Internados no Hospital Estadual Santa Maria Rio de Janeiro, segundo as co-morbidades. Período 2002/2003. Co-morbidades* Nº % AIDS 83 30,4 Hepatite 43 15,8 Diabetes Mellitus 42 15,4 Pneumonia 35 12,8 Hipertensão Arterial Sistêmica 27 9,9 Distúrbios Psiquiátricos 21 7,7 DPOC 14 5,1 ICC 08 2,9 TOTAL 273 100,0

38 de Controle da Tuberculose sem a participação e
Não há um bom Programa de Controle da Tuberculose sem a participação e contribuição de especialistas Caminero, PM, TB para especialista, Union,2003

39 Instituto Clemente Ferreira - SP
“Uma casa que trata o tuberculoso e não a tuberculose...” Muito obrigado pela atenção!