CONTROLE DA POLUIÇÃO AMBIENTAL I PARTE I. Conceitos básicos em Toxicologia Toxicologia: é a ciência que estuda os efeitos nocivos causados pelas substâncias.

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1 CONTROLE DA POLUIÇÃO AMBIENTAL I PARTE I

2 Conceitos básicos em Toxicologia Toxicologia: é a ciência que estuda os efeitos nocivos causados pelas substâncias químicas e agentes físicos ao interagirem com organismos vivos. Áreas de atuação da Toxicologia: -Ambiental: estuda os efeitos nocivos causados por substâncias químicas presentes no macroambiente (ar, água, solo). -Ocupacional: estuda os efeitos nocivos causados por substâncias químicas presentes no ambiente de trabalho -Medicamentos: estuda os efeitos adversos dos medicamentos.

3 -Social: estuda os efeitos adversos causados pelo uso de drogas de corrente da vida em sociedade. -Alimentos: estuda os efeitos nocivos decorrentes da utilização de aditivos e da presença de resíduos de contaminantes. Agente Tóxico, Toxicante ou Xenobiótico: é uma substância de estrutura química definida ou agente físico que, interagindo com um organismo, produz efeito nocivo. Toxicidade: é a capacidade ou propriedade potencial que as substâncias químicas possuem de produzirem efeitos nocivos ao organismo.

4 A toxicidade é influenciada por diversos fatores relacionados: ao próprio agente químico (solubilidade, volatilidade) ao organismo (fatores genéticos, idade, sexo, estado nutricional) ao ambiente (temperatura, pressão) a exposição (dose, via de administração, tempo e frequência de exposição). Ação tóxica: é o mecanismo pelo qual o agente tóxico causa seu efeito. Existem vários mecanismos pelos quais se manifesta um efeito tóxico. Antídoto: é uma substância empregada para antagonizar o efeito do agente tóxico.

5 Intoxicação: processo patológico causado pelo agente tóxico e caracterizado por desequilíbrio fisiológico, consequente de alterações bioquímicas. Processo evidenciado por sinais e sintomas. Fatores determinantes da intoxicação: a via de acesso do agente ao organismo, as propriedades físico-químicas do agente tóxico, o estado fisiopatológico do indivíduo exposto, particularmente no que tange às funções cardíacas, hepáticas e renais. Intoxicação aguda: decorre de um único contato ou contatos múltiplos com o agente tóxico num intervalo de 24 horas. Os efeitos surgem de imediato ou até duas semanas após o contato.

6 Intoxicação crônica: resulta de exposição prolongada e repetitiva a doses cumulativas do agente tóxico, num período prolongado, geralmente maior que 3 meses. Os efeitos podem aparecer em meses ou anos. Fases da intoxicação A intoxicação é dividida em 4 fases: Fase de exposição: é aquela em que as superfícies externa e/ou interna do organismo entram em contato com o agente tóxico. Deve-se considerar nessa fase a via de exposição, a frequência e duração da exposição, as propriedades físico-químicas e a dose do agente tóxico e a suscetibilidade individual.

7 Fase toxicocinética: inclui todos os processos envolvidos na relação entre a disponibilidade e a concentração do agente tóxico nos diferentes tecidos do organismo. São abordados nessa fase a absorção, a distribuição e armazenamento, biotransformação e excreção do agente tóxico. As propriedades do agente tóxico são determinantes em suas velocidades de acesso aos órgãos e eliminação. Fase toxicodinâmica: compreende a interação do agente tóxico com seus sítios de ação específicos ou não e o aparecimento do desequilíbrio fisiológico. Fase Clínica: é a fase em que há evidências de sinais e sintomas, ou ainda alterações patológicas detectáveis mediante provas diagnósticas.

8 Sinais clínicos da intoxicação A intoxicação é o conjunto de sinais e sintomas que demonstra o desequilíbrio orgânico promovido pela ação de uma substância tóxica. É, portanto, um estado patológico do organismo frente à presença de uma dada concentração de um agente tóxico. Podem-se distinguir duas grandes categorias de sinais clínicos: De um lado, os sinais clínicos localizados. Aparecem ao nível da primeira barreira vencida pelo tóxico, como pulmões e pele; De outro, os sinais clínicos sistematizados. Referem-se a cada uma das etapas posteriores do caminho da substância nociva no organismo.

9 Risco: o risco é a probabilidade de aparecer um efeito nocivo devido à exposição a um agente tóxico. Dose: é a concentração do tóxico que determina sua capacidade de intoxicar um organismo. Exposição: é o contato do agente tóxico com o organismo. As propriedades físico-químicas do agente tóxico são importantes no processo de exposição. Interações entre substâncias A exposição a várias substâncias pode vir a causar efeitos diferentes daqueles que seriam provocados por apenas uma. Esse comportamento pode ser fruto da interação dessas substâncias. Esses efeitos podem manifestar-se de 3 modos:

10 Efeito aditivo: efeito final é a soma dos efeitos isolados de cada substância. Efeito sinérgico: efeito final é maior que a soma dos efeitos isolados da cada substância. Aqui uma substância intensifica o efeito d outra. Efeito antagônico: uma substância apresenta efeito contrário ao de outra substância.

11 TOXICOCINÉTICA A toxicocinética é o estudo da relação entre a quantidade de um agente tóxico que atua sobre o organismo e a concentração dele no plasma, relacionando os processos de absorção, distribuição e eliminação do agente, em função do tempo. A toxicocinética permite avaliar matematicamente os movimentos dos agentes tóxicos no organismo. O efeito tóxico é geralmente proporcional à concentração do agente tóxico no plano do sítio de ação, denominado também tecido-alvo. Em face da dificuldade de sua determinação, na prática, mede- se a concentração do tóxico no sangue que constitui o órgão acessível e em constante comunicação com os tecidos-alvo.

12 ABSORÇÃO - a passagem de uma substância química do meio externo para a circulação sanguínea. Assim sendo a absorção torna-se o principal processo associado à intoxicação. Mecanismos de absorção Os principais mecanismos de absorção são: Transporte ou difusão passiva: nesse mecanismo o agente tóxico atravessa a membrana celular apenas por apresentar características físico-químicas semelhantes a da mesma, sem necessidade de estruturas transportadoras. As características desse mecanismo são: -obedece ao gradiente de concentração, substância tende a sair do meio mais concentrado para o menos concentrado;

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14 As características desse mecanismo são: -não obedece ao gradiente de concentração, é dependente do número de carreadores e sua eficiência; -ocorre consumo de energia da célula, pois para exercerem sua função eles devem apresentar mudança estrutural e essa necessita de energia para ocorrer; -o transporte ativo não sofre influência do pka do agente tóxico e do pH do meio; -esses carreadores sofrem saturação, isto é, podem parar de exercer o transporte em quantidades muito grandes do agente tóxico por falta de energia.

15 As vias de absorção no organismo A importância da dose tóxica que atinge a circulação sistêmica e ganha o órgão-alvo, depende, em grande parte, da via de absorção. Temos quatro vias de absorção de agentes tóxicos no organismo: pulmonar ou inalatória cutânea ou transdérmica oral ou digestiva ocular

16 DISTRIBUIÇÃO - depois que a substância química é absorvida ela passa através do sangue por todo o organismo, causando os efeitos nocivos especialmente no(s) órgão(s) alvo. A distribuição é dependente dos fatores abaixo: -fluxo sanguíneo e linfático -fixação às proteínas plasmáticas -diferença entre o pH dos diferentes tecidos -coeficiente de partição óleo/água. Podemos estimar a distribuição de um agente tóxico através do volume de distribuição (Vd), o qual é definido como sendo volume aparente que recebe de maneira homogênea o agente tóxico absorvido.

17 Pode ser calculado como segue: Vd = dose concentração plasmática BIOTRANSFORMAÇÃO - é um conjunto de reações que tem como finalidade alterar a estrutura da molécula do agente tóxico de forma a facilitar a sua eliminação. O principal órgão responsável pela biotransformação é o fígado, porém, esta ocorre em outros órgãos como rins, intestino, sistema nervoso, etc. Em todos esses órgãos o processo é realizado por enzimas.

18 Como a biotransformação é dependente de enzimas, o processo sofre influencia dos fatores abaixo. -Fatores internos: genética sexo idade temperatura corporal estado nutricional estado patológico -Fatores externos: entre os fatores externos temos as substâncias que atuam sobre os sistemas enzimáticos inibindo- os ou ativando-os. Essas substâncias são os inibidores ou indutores enzimáticos.

19 A biotransformação pode ser estimada através do cálculo do tempo de meia-vida (T 1/2 ) do agente tóxico. O tempo de meia- vida é o tempo necessário para que a concentração do agente tóxico se reduza à metade. O tempo de meia-vida pode ser calculado de duas maneiras: T 1/2 = 0,7 x V d ou T 1/2 = 0,7 Cl k el onde: V d = Volume de distribuição; Cl = Clearance ou depuração; k el = constante de eliminação. Quanto maior o tempo de meia-vida mais lentamente será biotransformado o agente tóxico.

20 EXCREÇÃO OU ELIMINAÇÃO – saída do agente tóxico do organismo. Vias de excreção a)via renal b) via hepática c) via respiratória d) outras vias: - cabelo - unha - saliva - lágrima - suor - leite materno

21 Podemos avaliar a eliminação através de um ente matemático conhecido como Clearance (Cl) ou Depuração. A maioria das substâncias apresenta velocidade de eliminação diretamente proporcional à sua concentração (eliminação de primeira ordem). Pode-se calcular o Cl de maneira simples para uma estimativa de eliminação. Cl = dose ASC ASC = área sob a curva de concentração plasmática versus tempo

22 As curvas de concentração plasmáticas versus tempo podem ser de 2 tipos: (A) conc. plasm. conc. plasm. tempo tempo (A) curva referente a exposição endovenosa, onde observamos apenas a fase de eliminação (reta descendente). (B) curva referente as outros tipos de exposição (pulmonar, digestiva, cutânea), onde observamos as fases de absorção (reta ascendente), distribuição (reta paralela ao eixo das abscissas) e eliminação (reta descendente).

23 O cálculo para ASC das curvas acima mencionadas emprega as fórmulas relacionadas as figuras geométricas triângulo (A) e trapézio (B). Essas fórmulas são apresentadas abaixo. ASC = b x hASC = (B + b) x h 2 onde b = base onde B = base maior h = altura b = base menor h = altura Quanto maior o valor do Clearance mais rapidamente o agente tóxico será retirado da corrente sanguínea.

24 TOXICODINÂMICA A Toxicodinâmica é o estudo da natureza da ação tóxica exercida por substâncias químicas sobre o sistema biológico, sob os pontos de vista bioquímico e molecular. Seletividade de ação Os agentes tóxicos produzem seus efeitos alterando as condições fisiológicas e bioquímicas normais das células. Agentes não seletivos: Alguns compostos do tipo ácido ou base atuam indistintamente sobre qualquer órgão, causando irritação e corrosão nos tecidos de contato.

25 Seletivos: outros compostos são mais específicos no seu modo de ação e causam danos a um tipo específico de órgão ou estrutura, chamado estrutura- alvo, sem lesar outros. Essas estruturas-alvo frequentemente são moléculas proteicas que exercem importantes funções no organismo tais como enzimas, moléculas transportadoras. canais iônicos e receptores. A seletividade de alguns compostos decorre de dois fatores: 1) o agente é equitóxico a diversos órgãos, mas é acumulado principalmente em determinados órgãos; 2) reage regularmente com um componente citológico ou bioquímico que está ausente ou não desempenha função relevante num órgão.

26 Mecanismos gerais 1. Interações de agentes tóxicos com receptores Ex: nicotina que ativa os receptores colinérgicos provocando aumento da ação colinérgica e a d-tubocurarina que bloqueia esses receptores levando a falta de ação colinérgica. 2. Interferências nas funções e membranas excitáveis Ex: tetrodotoxina, derivada de gônadas, fígado e pele de peixe da família Tetrodontidae, que bloqueia os canais de sódio, situados nas membranas axônicas, impedindo as trocas iônicas.

27 3. Inibição da fosforilação oxidativa Pode ocorrer por 4 mecanismos A) bloqueio do fornecimento de oxigênio aos tecidos Ex: conversão da hemoglobina em metemoglobina pelos nitritos, a utilização de oxigênio pelos tecidos é bloqueada pelo cianeto, sulfeto e azida, por causa da sua afinidade ao citocromo oxidase. B) inativação de enzimas específicas do processo. Por exemplo, a rotenona que age sobre enzimas específicas na cadeia transportadora de elétrons.

28 C) bloqueio da fosforilação oxidativa. Os compostos nitrofenóis são exemplos deste mecanismo. D)Inibição do Ciclo de Krebs ou do Ácido Tricarboxílico. Exemplo desse efeito é o fluoracetato de sódio. 4. Complexação com biomoléculas A)Componentes enzimáticos. Ex: os inseticidas organofosforados inibem irreversivelmente a acetilcolinesterase, o monóxido de carbono se fixa a hemoglobina inibindo o transporte de oxigênio aos tecidos, além de combinar-se com o citocromo oxidase.

29 B)Proteínas. Ex: paracetamol, promovem diminuição significativa de glutationa no organismo o que impede que esta participe da eliminação de outras substâncias. C)Lipídeos. Ex: Tetracloreto de carbono formam radicais livres (molécula eletrofílica e reativa) que participam da peroxidação de lipídeos. D)Perturbação de homeostase cálcica. Ex: nitrofenóis, quinonas, peróxidos, aldeídos, dioxinas, alcanos e a!cenos halogenados e alguns íons metálicos, possuem a propriedade de desequilibrar a homeostase de cálcio.

30 Nos estudos de toxicodinâmica são determinados índices importantes como dose efetiva (DE) e dose letal (DL) empregados no cálculo da Margem de Segurança (MS). MS = DL 10 – DE 90 x 100 ou MS = DL 1 DE 90 DE 99 Também podemos avaliar a toxicidade de uma agente tóxico através de um tipo de curva denominada Curva dose-resposta graduada, a qual é aplicada a qualquer tipo de substância. Neste tipo de curva avalia-se a extensão dos efeitos em função da concentração do agente tóxico

31 Efeitos Depressão total Anestesia Sedação concentração