Resultados preliminares: Caracterização molecular de famílias HBOC no Rio Grande do Sul

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2 Resultados preliminares: Caracterização molecular de famílias HBOC no Rio Grande do Sul
MSc Bárbara Alemar MSc Cleandra Gregório Biom. Gustavo S Silva Enfa. Patrícia S. Silva Profa. Suzi Alves Camey Médicos Geneticistas: Camila Bittar Cristina Netto Ida Schwartz Osvaldo Artigalás Patricia Ashton-Prolla 421 probandos não relacionados com critérios ANS/NCCN para Síndrome de Câncer de Mama e Ovário Hereditários (HBOC) Sequenciamento + MLPA (ou painel com capacidade de detecção CNV) 78 (18,5%) com mutação patogênica identificada

3 Prevalência de mutações em BRCA1/2
103 variantes encontradas 81 variantes patogênicas (3 pacientes com 2 mutações) 22 VUS* 78 probandos Prevalência = 18.5% BRCA1 (61.7%) SNV/INDELs : 46 Rearrangements: 4 BRCA2 (38.3%) SNV/INDELs 30 Rearrangements: 1 *identificadas em 22 probandos, nenhum dos quais com mutações patogênicas em BRCA1 ou BRCA2

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6 Paciente 38 anos, tumor triplo negativo de
CASO 1 Paciente 38 anos, tumor triplo negativo de Mama direita (7 cm) com linfonodos axilares fusionados - resposta parcial à quimioterapia neoadjuvante. Indicada mastectomia a direita com linfadenectomia e reconstrução com grande dorsal. Sem história familiar de câncer. Dados adicionais: Ausência de doença metastática - Tem 3 filhos e duas irmãs hígidas mais novas - Ausência de câncer de mama e outros tumores na família materna e paterna (3 gerações). A história famiiar não é limitada.

7 Paciente 38 anos, câncer de mama triplo negativo DIAGNÓSTICO
Indicação formal para teste genético, preenche critérios mesmo sem história familiar Definir tipo de teste: BRCA1/BRCA2 ou painel ? Motivações: Aconselhamento genético de familiares potencialmente em risco; Definição do manejo: se for portadora de uma mutação em gene BRCA: candidata a inibidores de PARP em estudo de pesquisa ? Benefício de QxT com platinas ? Necessidade/desejo de cirurgias redutoras de risco ?

8 Diretrizes NCCN www.nccn.org

9 Rol de Procedimentos – ANS www.and.gov.br

10 Prevalência de mutações BRCA1/BRCA2 em mulheres com CMTN
Prevalência média relatada em séries não selecionadas (independente da idade e da HF CM/CO) BRCA1 mut = % BRCA2 mut = % Euhus & Robinson, 2013

11 PALB2 (1.2%) e BARD1, RAD51D, RAD51C, BRIP1 (0.3% to 0.5%)
1.824 pacientes com CMTN, não selecionadas para HF ou idade. 95% brancas, idade média ao diagnóstico 52 anos. Prevalência de mutações utilizando painel de 17 genes BRCA1: % GLOBAL: 14,9% BRCA2: % OUTROS 15 GENES: 3.7 % PALB2 (1.2%) e BARD1, RAD51D, RAD51C, BRIP1 (0.3% to 0.5%)

12 Paciente 38 anos, câncer de mama triplo negativo MANEJO
SE portadora de mutação germinativa BRCA Salpingo-ooforectomia redutora de risco ? Mastectomia contralateral redutora de risco ? CONSIDERAR: PROGNÓSTICO DA PACIENTE RISCOS DE CÂNCER PELA MUTAÇÃO BRCA RISCOS/BENEFICIOS CIRURGIAS RED. RISCO

13 (2008) 1118 pacientes QT Neo E I-III 255 TNBC ˜55% vivas em 5 anos

14 Cortazar et al 2014

15 2o tumor primário em portadoras de mutação BRCA

16 (Redução de Mortalidade)
Benefício da Salpingo-ooforectomia Redutora de Risco em Mulheres com Mutação BRCA (Redução de Mortalidade) Redução da mortalidade em 70% aproximadamente mesmo em mulheres que já tiveram cancer de mama previo

17 CASO 2 Paciente 33 anos com carcinoma invasor tubular de 1 cm, luminal A. Axila negativa. Submetida a setorectomia e linfonodo sentinela. Avó com Ca gástrico, mãe com Melanoma (53), tia materna com ca gástrico (48) e a outra tia materna com ca de mama (43). Dúvidas: Tipo histológico do câncer de mama da tia? Tipo histológico do câncer gástrico da avó e da tia?

18 Diagnóstico Diferencial
Síndrome de predisposição hereditária ao câncer de mama e ovário (BRCA1/BRCA2) Síndrome de câncer gástrico difuso hereditário (CDH1) Síndrome de Li-Fraumeni (TP53) Síndrome de predisposição hereditária ao câncer de mama (PALB2) Motivações para o teste: Paciente: risco para outros tumores ? Intervenções ? Familiares: aconselhamento genético. Teste ideal (critérios para mais de uma síndrome): PAINEL

19 BRCA1 e BRCA2 são responsáveis por
25% dos casos de câncer de mama hereditário Utilidade Clínica ?? Adaptado de Melchor e Benítez, 2013.

20 Variantes patogênicas N (%)
Análise com painel de genes em pacientes com critérios NCCN para Síndrome HBOC Taxa de Mutação vs. Taxa de VUS Ausência de mutação BRCA1/BRCA2 Taxa de detecção de mutação ? Painel genes Referencia Critérios de Inclusão Painel Variantes patogênicas N (%) Taxa de VUS (%) Maxwell et al. (Genet Med) 2015 BRCA1/BRCA2 WT Ca mama < 40 N = 278 22 genes 31/278 (11.1) 19 La Duca et al. 2014 BRCA1/BRCA2 WT Criterios NCCN 14 genes (BreastNext, Ambry) 65/874 (7.4) 20 VUS = Variante de Significado Incerto Informação de VUS não deve ser usada para decisão de conduta

21 Prevalência de VUS de acordo com o tamanho do painel
Genes Lincoln et al., 2015.

22 N = Gene DX

23 N = Gene DX

24 Em relação ao teste genético
Em muitas pacientes com critérios para testar não se identificam mutações patogênicas em genes de alta penetrância; BRCA1 e BRCA2 são os principais genes com mutação patogênica em mulheres com câncer de mama e ovário; Mutações em genes MMR são mais comuns em associação com câncer de endométrio; Análise com painel de genes pode agregar cerca de 10-12% de resolutividade no diagnóstico molecular; É importante discutir antecipadamente ao teste a ocorrência de VUS e a conduta caso sejam identificadas; ACONSELHAMENTO PRE-TESTE é sempre recomendado.

25 Paciente com 60 anos e mutaçao BRCA2, sem comorbidades.
Caso 3 Paciente com 60 anos e mutaçao BRCA2, sem comorbidades. Mamografia e ecografia mamárias normais. Diagnosticada há menos de 3 meses. Nega cirurgias prévias. MANEJO Aconselhamento genético dos familiares Considerar SORR Discutir opções de redução de risco de câncer de mama Rastreamento Quimioprevenção Não desconsiderar cirurgia

26 Domchek 2010 Prospectivo 2482 portadoras F/U médio 3.6 anos

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28 Finch 2014 Retrospectivo 5.783 portadoras F/U médio 5,6 anos

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30 Riscos de câncer de mama por idade e gene mutado em portadoras de mutação

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32 Caso 4 Mulher de 72 anos encaminhada para avaliação genética por diagnóstico de tumor peritoneal aos 70 anos, história familiar paterna de câncer colorretal e tumores ginecológicos. Principal motivação para teste: riscos de câncer para os filhos Irmã: Adenocarcinoma de endométrio dMMR em idade jovem Amostra do tumor da paciente para análise MMR: perdida Avó materna: câncer de mama pós-menopáusico Hipótese inicial: Síndrome de Lynch, ramo paterno

33 dMMR Lost MSH2/MSH6

34 Carcinomas primários de peritônio estão relacionados a mutações
germinativas em: BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, TP53, STK11, BRIP1, RAD51C, RAD51D Norquist et al 2015

35 Análise com painel de genes:
BRCA1, BRCA2, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, PTEN, TP53 dMMR Lost MSH2/MSH6 Resultado: BRCA2 c.1137delA (p.Ser380Valfs*19) em heterozigose

36 Sem contato com familiares maternos
pMMR Variante PAT BRCA2 MSH2 WT Ovarian cancer dMMR Lost MSH2/MSH6 BRCA2 WT Teste ? BRCA2 WT Variante PAT MSH2 BRCA2/MSH2 Variante PAT MSH2

37 88% critérios NCCN Lynch 25% critérios NCCN HBOC 155 (12.3%) com mutação patogênica 433 (34%) com pelo menos uma VUS (ATM, APC, NBN, BRIP1, CDKN2A, CHEK2)

38 Yurgelun et al. N= 1260 pacientes com tumor do espectro Lynch