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Ida Vanessa D. Schwartz, MD, PhD Profa. Adjunta do Departamento de Genética – UFRGS Reunião Magna da Academia Brasileira de Ciências.

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1 Ida Vanessa D. Schwartz, MD, PhD Profa. Adjunta do Departamento de Genética – UFRGS Reunião Magna da Academia Brasileira de Ciências Simpósio Jovem Cientista Rio de Janeiro-RJ, Maio, 2008

2 Faculdade Medicina UFRGS Residência em Genética Médica SGM/HCPA/UFRGS Mestrado em Genética e Biologia Molecular Depto. Genética, UFRGS Profa. Depto. Genética UFRGS Doutorado em Ciências: Genética Depto. Genética, UFRGS

3 Avaliação, Desenvolvimento e Implementação de Terapias para Doenças Genéticas Reunião Magna da Academia Brasileira de Ciências Simpósio Jovem Cientista Rio de Janeiro-RJ, Maio, 2008

4 Doenças monogênicas Ida Vanessa D. Schwartz

5 Doenças lisossômicas Ida Vanessa D. Schwartz

6 Patogênese das doenças lisossômicas (Kacher et al., 2006) Acúmulo de substrato não-degradado nos lisossomos Homeostase alterada Metabolismo Homeostase alterada Metabolismo do cálcio alterado dos fosfolipídios do cálcio alterado dos fosfolipídios Resposta inflamatória Tráfego alterado dos lipídios Tráfego alterado dos lipídios Estresse retículo endoplasmático Estresse retículo endoplasmático Unfolded protein response Unfolded protein response Morte celular Crescimento celular alterado Morte celular Crescimento celular alterado Acúmulo de substrato não-degradado nos lisossomos Homeostase alterada Metabolismo Homeostase alterada Metabolismo do cálcio alterado dos fosfolipídios do cálcio alterado dos fosfolipídios Resposta inflamatória Tráfego alterado dos lipídios Tráfego alterado dos lipídios Estresse retículo endoplasmático Estresse retículo endoplasmático Unfolded protein response Unfolded protein response Morte celular Crescimento celular alterado Morte celular Crescimento celular alterado

7 Mucopolissacaridoses Doença de Gaucher Mucolipidoses II e III

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9 Ida Vanessa D. Schwartz

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11 Pesquisas finalizadas Mais de vinte artigos publicados em periódicos de circulação internacional, QUALIS A: caracterização clínica e molecular, e estudo de associação genótipo-fenótipo nas MPS; caracterização clínica e molecular, e estudo de associação genótipo-fenótipo nas MPS; terapia de reposição enzimática nas MPS. terapia de reposição enzimática nas MPS.

12 Qual é a incidência das MPS no Brasil?

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15 UFRGS

16 MPS REDE BRASIL Brazilian patients investigated: 700 Patients with MPS: 435/700 (62.1%) REDE MPS BRASIL ( )

17 Cases of MPS diagnosed before the MPS-Brazil Network was established (1985 to 2003): 1.97 patients / month (23.6 patients/year) Cases of MPS diagnosed by the MPS-Brazil Network (2004 to 2008): 5.6 patients / month (67 patients/year) REDE MPS BRASIL

18 Tipo de MPSPaísIncidência (RN)*Referência I Australia1/ Meikle et al.,1999 Holanda1/ Poorthuis et al., 1999 Alemanha1/ Baehner, 2005 Nordeste, Brasil1/ Presente estudo Sudeste, Brasil1/ Presente estudo Sul, Brasil1/ Presente estudo Brasil (NE+SE+S)1/ Presente estudo Estimativas de incidência mínima da MPS I no Brasil (Schwartz et al., 2008)

19 Quais são os determinantes das diferentes prevalências regionais das MPS no Brasil?

20 MPS VI Northeast region Incidence= 1/357,744 Age at diagnosis (yo)= 6.4 Consanguinity rate (%)= 23 Familial recurrence (%)= 50 Southeast region Incidence= 1/638,805 Age at diagnosis (yr)= 4.4 Consanguinity rate (%)= 3 Familial recurrence (%)= 20 South region Incidence= 1/747,199 Age at diagnosis (yr)= 2.8 Consanguinity rate (%)= 17 Familial recurrence (%)= 33.3

21 Quais são os determinantes do envolvimento neurológico nas MPS?

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23 Severeform (n = 18) Attenuated form (n = 17) p Age at last evaluation (yo)  Range  Median (interquartile range 25 th  75 th ) ( ) ( ) < Neurological regression 18 (100%) 0 < Alive Mean age at death (yo) (range)  n 14.6 (11-19) 4 17 (15-21) Plasma IDS activity (nmoles/4h per mL)*  Range  Median (interquartile range 25 th  75 th ) ( ) ( ) 0.26 Urine GAGs level (mg/mmol creatinine)**  Range  Median (interquartile range) (30-51) ( ) Mean weight at birth ± SD (kg) Age at biochemical diagnosis (yo)  Range  Median (interquartile range 25 th  75 th ) (5-10) (11-21) < Age at the onset of symptomatology (mo)  Range  Median (interquartile range 25 th  75 th ) (6-24) (9.7-60) Schwartz et al., 2007

24 Correlation of Brain MRI and MR Spectroscopy findings with cognitive impairment in mucopolysaccharidosis II American Journal of Neuroradiology 2007; 28(6): Vedolin L, MD, Schwartz IVD, et al.

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28 Mucopolissacaridoses Doença de Gaucher Mucolipidoses II e III

29 Fundamentos teóricos  Doença de Gaucher: - Doença lisossômica (esfingolipidose) - Herança autossômica recessiva - Atividade deficiente de glicocerebrosidase: acúmulo de glicocerebrosídeos nos lisossomos dos macrófagos

30  Dados epidemiológicos: - Pan-étnica - Alta incidência em judeus Ashkenazi: 1:855 nascidos vivos - Na população em geral: 1: nascidos vivos - Aproximadamente 500 pacientes tratados com imiglucerase em 2007, segundo Ministério da Saúde (MS) Fundamentos teóricos

31 Fígado normal Fígado aumentado Baço normal Baço aumentado

32 Tipo I Tipo II Tipo III Classificação

33 Rare diseases - Brazil (Krug et al., 2007) 9% do orçamento anual para medicamentos excepcionais

34 Qual é o melhor esquema de tratamento para doença de Gaucher?

35 Estratégias Ensaio clínico com baixas doses Ensaio clínico com baixas doses Ensaios clínicos com outros medicamentos Ensaios clínicos com outros medicamentos

36 Acompanhamento da dose de imiglucerase por faixa etária (n=19)

37 Acompanhamento do peso por faixa etária (n=19)

38 Acompanhamento da estatura por faixa etária (n=19)

39 Acompanhamento hematológico (n=19) p=0,875

40 Acompanhamento hematológico (n=19) p=0,573

41 Acompanhamento hematológico (com baço n=15; sem baço n=4) p=0,970

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43 Ensaios clínicos em andamento Inibidor da síntese do substrato Inibidor da síntese do substrato Enzima recombinante produzida em fibroblastos humanos Enzima recombinante produzida em fibroblastos humanos Enzima recombinante produzida em células de cenoura Enzima recombinante produzida em células de cenoura

44 Quais chaperonas farmacológicas poderiam ser utilizadas para o tratamento de doenças lisossômicas?

45 Mucopolissacaridoses Doença de Gaucher Mucolipidoses II e III

46 Receptor M6P Lisossomo Direcionamento das enzimas lisossômicas Via Manose 6-fosfato (M6P) Independente do M6P???

47 LODISH et al., 2005

48 Síntese do M6P

49 A deficiência da atividade da fosfotransferase causa, na espécie humana, as Mucolipidoses II e III

50 O uso de imagens fotográficas foi autorizado pelos pacientes/familiares. Mucolipidose II Mucolipidose III C) + - Gravidade e Prevalência

51 Fosfotransferase BAO et al. J Biol Chem 1996; 271: Mucolipidoses II e III

52 Gene GNPTG RAAS-ROTSCHILD et al., 2000 Gene GNPTAB KUDO et al., 2006 TIEDE et al., 2006 Heterogeneidade de lócus Mucolipidoses II e III

53 Em consequência… Enzimas lisossômicas (+/-40) Aumento da concentração plasmática Diminuição da atividade intracelular (principalmente em fibroblastos)

54 Achados interessantes 2 genes 40 proteínas lisossômicas As mucolipidoses II e III são modelos para a investigação de novos tratamentos para várias doenças lisossômicas

55 Objetivos Identificar as mutações dos genes GNPTAB e GNPTG que produzem uma fosfotransferase passível de ter sua atividade modificada por chaperonas farmacológicas, para testá-las, inicialmente in-vitro e, posteriormente, in-vivo.

56 Agradecimentos Centros Rede MPS Brasil Centros Rede MPS Brasil Mentores Mentores Pesquisadores colaboradores Pesquisadores colaboradores Alunos e bolsistas Alunos e bolsistas UFRGS, HCPA UFRGS, HCPA Apoiadores/ Financiadores: CNPq, FAPERGs, FIPE-HCPA, National Organization for Rare Disorders (NORD), L’Oreal do Brasil/ABC Apoiadores/ Financiadores: CNPq, FAPERGs, FIPE-HCPA, National Organization for Rare Disorders (NORD), L’Oreal do Brasil/ABC

57 Obrigada pela atenção! Serviço de Genética Médica – HCPA Departamento de Genética - UFRGS


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