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Hemofilia Profilaxia com Agente Bypass Margareth Castro Ozelo IHTC Cláudio Luiz Pizzigatti Correa Hemocentro UNICAMP.

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1 Hemofilia Profilaxia com Agente Bypass Margareth Castro Ozelo IHTC Cláudio Luiz Pizzigatti Correa Hemocentro UNICAMP

2 Hemofilia Tratamento de reposição da hemofilia: – fatores derivados de plasma (pdFVIII, pdFIX) – recombinantes (rFVIII, rFIX) ~30% dos pacientes hemofílicos A grave desenvolvem inibidores ~ 3-5% entre os hemofílicos B graves

3 Inibidores: Classificação Título: – Baixo 5 UB/mL – Alto > 5 UB/mL Resposta: – Baixo respondedor 5 UB/mL independente da re- exposição – Alto respondedor > 5 UB/mL Transitórios 1 unidade Bethesda UB/mL = quantidade Ac neutraliza 50% do FVIII ou FIX em 1mL plasma normal

4 Inibidores: Tratamento das hemorragias Agentes de bypass – Indicação: inibidores alto título ou baixo título sem resposta às altas doses de fator – Eficácia independe do título do inibidor Concentrado de complexo protombínico ativado (CPPa) FEIBA ® Fator VIIa recombinante (rFVIIa) NovoSeven ®

5 Agentes de bypass Similaridade: – Induzem e facilitam a geração de trombina Diferenças: – CPPa ação via intrínseca e extrínseca – rFVIIa inicialmente estimula ativação FX através via extrínseca Berntorp Haemophilia. 2009; 15:3-10

6 CPPa Concentrado de complexo protombínico ativado FEIBA ® : factor eight inhibitor bypassing activity (Baxter) – Produto derivado do plasma humano Fracionamento das proteínas após a separação do crioprecipitado – Contém quantidades variáveis de fatores dependentes da vitamina K (II, VII, IX, X), manipulado para possuir ativação parcial dos fatores VII, IX e X. Turecek et al. Haemophilia 2004; 10 (suppl. 2): 3-9. Berntorp. Haemophilia 2009; 15, 3-10.

7 CPPa Concentrado de complexo protombínico ativado Mecanismo de ação – CPPa age simultaneamente em várias etapas do sistema de coagulação. – Os fatores Xa and II (protrombina) são essenciais para a atividade bypass do CPPa nos pacientes com inibidores. Posologia – 75 a 100 UI/kg cada hs, dependendo clínica Dose máxima: 100 UI/kg/dose e 200 IU/kg/dia Turecek et al. Haemophilia 2004; 10 (suppl. 2): 3-9.

8 rFVIIa Fator VII ativado recombinante NovoSeven® (Novo Nordisk) – Produto recombinante – Agente ativo definido – Não há resposta anamnésica ao FVIII ou FIX – Pode ser usado para inibidores ao FIX – Eficácia: independente do título antes e após cirurgias Berntorp. Haemophilia 2009; 15, 3-10.

9 rFVIIa Fator VII ativado recombinante Posologia recomendada – Hemofilia com inibidores 90 μg/kg ( μg/kg) cada 2-3 hs – Hemofilia adquirida 90 μg/kg cada 2-3 hs – Def. FVII μg/kg cada 4-6 hs – Trombastenia de Glanzmann 90 μg/kg ( μg/kg) cada 2-3 hs

10 Terapia de Reposição Sob demanda X Profilaxia

11 Terapia de Reposição Pacientes sem inibidor Cessar sangramento – Sob demanda Prevenir sangramento – Profilaxia Primária (evitar dano articular) Secundária (retarda dano articular) Berntorp E, et al. Haemophilia 2003;9 (Suppl.1):1-4. Carlsson K, et al. Haemophilia 2003;9:555–66 Manco-Johnson MJ, et al. NEJM 2007

12 Terapia de Reposição Pacientes com inibidor Cessar sangramento – Em demanda com agentes de bypass – Produtos diferentes: rFVIIa e pdCCPa Prevenir sangramento – Profilaxia Secundária – Controversa Cura: erradicação – Imunotolerância (ITI) Lessinger CA. Haemophilia 2006;12(Suppl.6):67-73.

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14 Publicações: Profilaxia com CPPa Hilgartner 2003 Siegmund 2005 DiMichele 2006 Ohga 2007 Lessinger 2007 Valentino 2009 Jimenez-Yuste 2009

15 Publicações: Profilaxia com rFVIIa Brackmann 2000 Cooper 2001 Saxon 2001 Young 2005 Morfini 2007 Konkle 2007 Jimenez-Yuste 2008 Jimenez-Yuste 2009

16 Pro-FEIBA Study Estudo do uso profilático de FEIBA ® em pacientes com hemofilia A com inibidores Desenho do estudo - Estudo prospectivo, randomizado, multicêntrico, cross-over em pacientes com HA patients > 2 anos com inibidores de alto título. Exclusão: pacientes em ITI ou com outra doença hemorrágica. Período profilático: 6 meses de profilaxia FEIBA® 85 UI/Kg ±15% 3 x/semana vs. Período sob demanda: 6 meses do uso de FEIBA ® dose 85 IU/Kg ±15% sob demanda 3 meses de washout entre os dois períodos Leissinger CA et al., ASH 2010

17 Pro-FEIBA Study Pré-inclusão N=25 Sob demanda (OD) N=26 Profilaxia (Prophy) N=26 P OD vs. Prophy Total sangramentos por 6 meses Média Mediana (range) (3-52) (1-29) (0-22) < Hemartroses por 6 meses Média Mediana (range) (0-52) (0-29) (0-18) < Resultados preliminares 34 pacientes randomizados e 26 completaram os dois períodos - Idade média 28.7 (intervalo ) 62% redução do total de sangramentos (61% redução hemartroses) Leissinger CA et al., ASH 2010

18 Meta-análise Estudos de profilaxia com FEIBA ® ReferênciaDados pacientes Uso FEIBA ® Resultado da Hemostasia Valentino34 sHA (3-39 anos) Pico inibidor BU Dose média 78.5 U/Kg (range ) 1x/dia ou 1x/semana Período médio 2.3 anos (0.1-6 anos) 57% redução freq de sangramentos 76% redução de hemartroses Nenhum evento trombótico DiMichele & Négrier 14 sHA (3-61 anos) Pico inibidor BU Dose média 69 U/Kg (range ) 1x/dia ou 1x/semana ou dias alternados Período médio 19.5 meses ( m) 53% redução média dos sangramentos (range 10-85) Nenhum evento trombótico ou evento adverso. Postlicensure surveillance study

19 Konkle et al. J Thromb Haemost 2007; 5: Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa

20 Konkle et al. J Thromb Haemost 2007; 5: Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa Resultados

21 Konkle et al. J Thromb Haemost 2007; 5: Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa Resultados

22 Konkle et al. J Thromb Haemost 2007; 5: Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa Resultados

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24 Teitel et al. Haemophilia 2011; 17: Profilaxia com agentes bypass: recomendações Necessidade de estudos clínicos randomizados para avaliar: – Indicações – Produto – Dose – Intervalo – Duração Consenso para estabelecer definições comuns entre estudos clínicos avaliando profilaxia com produtos bypass

25 Teitel et al. Haemophilia 2011; 17: Profilaxia com agentes bypass: definições Profilaxia primária com agente bypass – Desenvolvimento inibidor antes da 1 a hemartrose – Profilaxia iniciada baseada na tendência hemorrágica Continuação da Profilaxia – Em substituição da profilaxia com FVIII – Início ao diagnóstico de inibidor e antes da ITI Durante ITI – Profilaxia com agente bypass para prevenir sangramento Profilaxia com agente bypass de longa duração – Uso regular e contínuo após falha ITI ou quando ITI não é iniciada.

26 Profilaxia com agentes bypass: Considerações Dados não sugerem que a profilaxia deva ser instituída para todos os pacientes com inibidor. Indicações: – Risco à vida – Articulação alvo – Preparo cirurgias – Preservação da condição articular – Todas as condições relacionadas a terapia de longa duração

27 Profilaxia com agentes bypass: Considerações Necessidade de Estudos Randomizados – Eficácia na redução dos sangramentos articulares – Doses, intervalos e produtos adequados – Custo e segurança

28 Obrigada!


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