Hemofilia Profilaxia com Agente Bypass

Apresentação em tema: "Hemofilia Profilaxia com Agente Bypass"— Transcrição da apresentação:

1 Hemofilia Profilaxia com Agente Bypass
Margareth Castro Ozelo IHTC “Cláudio Luiz Pizzigatti Correa” Hemocentro UNICAMP

2 Hemofilia Tratamento de reposição da hemofilia:
fatores derivados de plasma (pdFVIII, pdFIX) recombinantes (rFVIII, rFIX) ~30% dos pacientes hemofílicos A grave desenvolvem inibidores ~ 3-5% entre os hemofílicos B graves

3 Inibidores: Classificação
Título: Baixo ≤ 5 UB/mL Alto > 5 UB/mL Resposta: Baixo respondedor ≤ 5 UB/mL independente da re-exposição Alto respondedor > 5 UB/mL Transitórios 1 unidade Bethesda UB/mL = quantidade Ac neutraliza 50% do FVIII ou FIX em 1mL plasma normal

4 Inibidores: Tratamento das hemorragias
Agentes de bypass Indicação: inibidores alto título ou baixo título sem resposta às altas doses de fator Eficácia independe do título do inibidor Concentrado de complexo protombínico ativado (CPPa) FEIBA® Fator VIIa recombinante (rFVIIa) NovoSeven®

5 Agentes de bypass Similaridade: Diferenças:
Induzem e facilitam a geração de trombina Diferenças: CPPa ação via intrínseca e extrínseca rFVIIa inicialmente estimula ativação FX através via extrínseca Berntorp Haemophilia. 2009; 15:3-10

6 CPPa Concentrado de complexo protombínico ativado
FEIBA® : factor eight inhibitor bypassing activity (Baxter) Produto derivado do plasma humano Fracionamento das proteínas após a separação do crioprecipitado Contém quantidades variáveis de fatores dependentes da vitamina K (II, VII, IX, X), manipulado para possuir ativação parcial dos fatores VII, IX e X. TG thrombin generation Turecek et al. Haemophilia 2004; 10 (suppl. 2): 3-9. Berntorp. Haemophilia 2009; 15, 3-10.

7 CPPa Concentrado de complexo protombínico ativado
Mecanismo de ação CPPa age simultaneamente em várias etapas do sistema de coagulação. Os fatores Xa and II (protrombina) são essenciais para a atividade “bypass” do CPPa nos pacientes com inibidores. Posologia 75 a 100 UI/kg cada hs, dependendo clínica Dose máxima: 100 UI/kg/dose e 200 IU/kg/dia TG thrombin generation Turecek et al. Haemophilia 2004; 10 (suppl. 2): 3-9.

8 rFVIIa Fator VII ativado recombinante
NovoSeven® (Novo Nordisk) Produto recombinante Agente ativo definido Não há resposta anamnésica ao FVIII ou FIX Pode ser usado para inibidores ao FIX Eficácia: independente do título antes e após cirurgias TG thrombin generation Berntorp. Haemophilia 2009; 15, 3-10.

9 rFVIIa Fator VII ativado recombinante
Posologia recomendada Hemofilia com inibidores 90 μg/kg ( μg/kg) cada 2-3 hs Hemofilia adquirida 90 μg/kg cada 2-3 hs Def. FVII 15-30 μg/kg cada 4-6 hs Trombastenia de Glanzmann 90 μg/kg ( μg/kg) cada 2-3 hs TG thrombin generation

10 Terapia de Reposição Sob demanda X Profilaxia

11 Terapia de Reposição Pacientes sem inibidor
Cessar sangramento Sob demanda Prevenir sangramento Profilaxia • Primária (evitar dano articular) • Secundária (retarda dano articular) Berntorp E, et al. Haemophilia 2003;9 (Suppl.1):1-4. Carlsson K, et al. Haemophilia 2003;9:555–66 Manco-Johnson MJ, et al. NEJM 2007

12 Terapia de Reposição Pacientes com inibidor
Cessar sangramento Em demanda com agentes de “bypass” Produtos diferentes: rFVIIa e pdCCPa Prevenir sangramento Profilaxia Secundária Controversa Cura: erradicação Imunotolerância (ITI) Lessinger CA. Haemophilia 2006;12(Suppl.6):67-73.

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14 Publicações: Profilaxia com CPPa
Hilgartner Siegmund DiMichele Ohga Lessinger Valentino Jimenez-Yuste

15 Publicações: Profilaxia com rFVIIa
Brackmann Cooper Saxon Young Morfini Konkle Jimenez-Yuste Jimenez-Yuste

16 Pro-FEIBA Study Estudo do uso profilático de FEIBA® em pacientes com hemofilia A com inibidores
Desenho do estudo Estudo prospectivo, randomizado, multicêntrico, cross-over em pacientes com HA patients > 2 anos com inibidores de alto título. Exclusão: pacientes em ITI ou com outra doença hemorrágica. Período profilático: 6 meses de profilaxia FEIBA® 85 UI/Kg ±15% 3 x/semana vs. Período sob demanda: 6 meses do uso de FEIBA® dose 85 IU/Kg ±15% sob demanda 3 meses de washout entre os dois períodos Leissinger CA et al., ASH 2010

17 Pro-FEIBA Study Resultados preliminares
34 pacientes randomizados e 26 completaram os dois períodos Idade média 28.7 (intervalo ) 62% redução do total de sangramentos (61% redução hemartroses) Pré-inclusão N=25 Sob demanda (OD) N=26 Profilaxia (Prophy) P OD vs. Prophy Total sangramentos por 6 meses Média Mediana (range) 14.1 10 (3-52) 13.1 12 (1-29) 5.0 4.5 (0-22) <0.0001 Hemartroses por 6 meses 12.6 10 (0-52) 10.8 11 (0-29) 4.2 3 (0-18) Leissinger CA et al., ASH 2010

18 Meta-análise Estudos de profilaxia com FEIBA®
Referência Dados pacientes Uso FEIBA® Resultado da Hemostasia Valentino 34 sHA (3-39 anos) Pico inibidor BU Dose média 78.5 U/Kg (range ) 1x/dia ou 1x/semana Período médio 2.3 anos (0.1-6 anos) 57% redução freq de sangramentos 76% redução de hemartroses Nenhum evento trombótico DiMichele & Négrier † 14 sHA (3-61 anos) Pico inibidor BU Dose média 69 U/Kg (range ) ou dias alternados Período médio 19.5 meses ( m) 53% redução média dos sangramentos (range 10-85) Nenhum evento trombótico ou evento adverso. † Postlicensure surveillance study

19 Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa
Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:

20 Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa
Resultados Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:

21 Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa
Resultados Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:

22 Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa
Resultados Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:

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24 Profilaxia com agentes bypass: recomendações
Necessidade de estudos clínicos randomizados para avaliar: Indicações Produto Dose Intervalo Duração Consenso para estabelecer definições comuns entre estudos clínicos avaliando profilaxia com produtos bypass Teitel et al . Haemophilia 2011; 17:516-21

25 Profilaxia com agentes bypass: definições
Profilaxia primária com agente bypass Desenvolvimento inibidor antes da 1a hemartrose Profilaxia iniciada baseada na tendência hemorrágica Continuação da Profilaxia Em substituição da profilaxia com FVIII Início ao diagnóstico de inibidor e antes da ITI Durante ITI Profilaxia com agente bypass para prevenir sangramento Profilaxia com agente bypass de longa duração Uso regular e contínuo após falha ITI ou quando ITI não é iniciada. Teitel et al . Haemophilia 2011; 17:516-21

26 Profilaxia com agentes bypass: Considerações
Dados não sugerem que a profilaxia deva ser instituída para todos os pacientes com inibidor. Indicações: Risco à vida Articulação alvo Preparo cirurgias Preservação da condição articular Todas as condições relacionadas a terapia de longa duração

27 Profilaxia com agentes bypass: Considerações
Necessidade de Estudos Randomizados Eficácia na redução dos sangramentos articulares Doses, intervalos e produtos adequados Custo e segurança

28 Obrigada!