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Utilização de Plasma Fresco Congelado e novas alternativas terapêuticas Margareth Castro Ozelo Centro de Hematologia e Hemoterapia da UNICAMP.

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1 Utilização de Plasma Fresco Congelado e novas alternativas terapêuticas Margareth Castro Ozelo Centro de Hematologia e Hemoterapia da UNICAMP

2 porcentagem do peso corporal 92% 8% sangue 91% água plasma % do peso 7% proteínas 7% proteínas 2% solutos 55% plasma 45% celular porcentagem do volume células por mm 3 plaquetas x 10 3 leucócitos 4,5 – 9 x 10 3 hemáceas 4,2 – 6,2 x 10 6 albumina 58% globulinas 38% proteínas da coagulação 4% íons;nutrientes;gases; substâncias regulatórias

3 HEMODERIVADOS Fatores liofilizados da coagulação: FVIII; FVIII-FvW; F IX; FVII; AT e etc CH PRP ST CP PFC PP Albumina; Imunoglobulina (Ig); Ig imuno-específica; outras Crio PIC até 8h pós coleta

4 Plasma e derivados Constitui a porção líquida do sangue e apresenta 3 funções básicas:Constitui a porção líquida do sangue e apresenta 3 funções básicas: –manter efeito oncótico do sangue, –mediar a coagulação e a fibrinólise, –propriedades anti-sépticas.

5 Plasma Fresco Congelado (PFC) Unidade de PFC (~ 250 mL) Aférese de PFC (~ 500 mL) (~ 500 mL)

6 Plasma Fresco Congelado (PFC) Produção: plasma separado de uma unidade ST por centrifugação e totalmente congelado até 8 horas pós coleta.plasma separado de uma unidade ST por centrifugação e totalmente congelado até 8 horas pós coleta. Congelamento:Congelamento: –em freezer de ultra baixa temperatura ( -30 C) por 30 minutos. –técnica de congelamento em banho de imersão em álcool (cuidados contra alterações químicas, derrames e contaminação da bolsa). RDC Nº 153, de 14 de junho de 2004.

7 Plasma Fresco Congelado (PFC) Armazenamento: deve ser armazenado à T mínima de -20 ºC (recomendado T -30 ºC)deve ser armazenado à T mínima de -20 ºC (recomendado T -30 ºC)Validade: partir da data da doação: 24 meses, se armazenado à T -30 ºC24 meses, se armazenado à T -30 ºC 12 meses, entre -20 ºC e -30 ºC.12 meses, entre -20 ºC e -30 ºC. RDC Nº 153, de 14 de junho de 2004.

8 Plasma Fresco Congelado (PFC) Função: Reposição de fatores da coagulaçãoReposição de fatores da coagulação –contém todos os fatores da coagulação (lábeis e estáveis) –indicado quando os níveis dos fatores estão muito baixos e precisam de reposição imediata Limitação: Volume necessárioVolume necessário

9 Propriedades dos fatores de coagulação in vivo Fator conc. plasmática para a hemostasia para a hemostasia vida média do fator transfundido recuperação no sangue % do transfundido estabilidade em plasma a -4°C Fibrinogênio 100 mg/dl dias 50% estável II 40 UI/dl(40%) 2- 3 dias40-80% estável V UI/dl ( %) 12 horas 80% instável VII UI/dl (5 - 15%) 2- 6 horas70-80% estável VIII UI/dl ( %) 8-12 horas 60-80% instável IX 10 – 40 UI/dl ( %) horas 40-50% estável X UI/dl (10 15%) 2 dias 50% estável XI 30 UI/dl (30%) 3 dias % estável XII estável XIII 1-5 UI/dl (1 – 5%) 6-10 dias % estável

10 Plasma Fresco Congelado (PFC) Controle de qualidade Volume 170 ml Volume 170 ml TTPA (segundos) até valor do pool + 20% TTPA (segundos) até valor do pool + 20% Fator VIII: C 0,7 UI/ml Fator VIII: C 0,7 UI/ml Células residuais pré congelamento leucócitos residuais< 1 x 10 5 /ml leucócitos residuais< 1 x 10 5 /ml hemácias residuais < 6 x 10 6 /ml hemácias residuais < 6 x 10 6 /ml plaquetas residuais < 5 x 10 7 /ml plaquetas residuais < 5 x 10 7 /ml Fator V: C 0,8 UI/ml Aparência límpido

11 Plasma Fresco Congelado (PFC) Indicações: Reposição dos fatores da coagulação nas deficiências múltiplas com sangramento (CIVD, insuficiência hepática, hemodiluição) Reposição dos fatores da coagulação nas deficiências múltiplas com sangramento (CIVD, insuficiência hepática, hemodiluição) Profilaxia pré-procedimentos invasivos em pacientes com deficiências múltiplas citadas acima * Profilaxia pré-procedimentos invasivos em pacientes com deficiências múltiplas citadas acima * No tratamento das hemorragias, ou profilaxia pré-procedimentos, em pacientes com deficiências isoladas de fatores da coagulação na ausência de fatores liofilizados (ex. FV, FXI, FXIII) No tratamento das hemorragias, ou profilaxia pré-procedimentos, em pacientes com deficiências isoladas de fatores da coagulação na ausência de fatores liofilizados (ex. FV, FXI, FXIII) No tratamento da PTT/SHU e na exsangüíneo transfusão de neonatos No tratamento da PTT/SHU e na exsangüíneo transfusão de neonatos Na reversão da intoxicação dicumarínica, se sangramento grave ** Na reversão da intoxicação dicumarínica, se sangramento grave **

12 Plasma Fresco Congelado (PFC) Contra-indicações: Expansão volêmica exclusivaExpansão volêmica exclusiva Suporte nutricional em pacientes hipoalbuminêmicosSuporte nutricional em pacientes hipoalbuminêmicos No tratamento de coagulopatias para as quais há produtos mais eficazes (vitamina K, FVIII, FIX, etc)No tratamento de coagulopatias para as quais há produtos mais eficazes (vitamina K, FVIII, FIX, etc) Na reversão da intoxicação dicumarínica sem sangramento graveNa reversão da intoxicação dicumarínica sem sangramento grave

13 Plasma Fresco Congelado (PFC) Dose: Ataque: 10ml/kg/peso (em 30) pré procedimento: 1 hora antes. situações de transfusão maciça com deficiência de fatores de coagulação comprovada. Manutenção: 20ml/kg/peso/dia ( 3 ou 4 doses), durante período necessário.

14 Crioprecipitado Produção: o PFC deve ser descongelado a 4 ± 2 ºC e imediatamente centrifugado a 4 ± 2 ºC o PFC deve ser descongelado a 4 ± 2 ºC e imediatamente centrifugado a 4 ± 2 ºC o material insolúvel em frio (crioprecipitado) é separado em circuito fechado e recongelado em até uma hora. o material insolúvel em frio (crioprecipitado) é separado em circuito fechado e recongelado em até uma hora. É a fração de plasma insolúvel em frio, obtida a partir do plasma fresco congelado (PFC). RDC Nº 153, de 14 de junho de 2004.

15 Crioprecipitado Armazenamento: deve ser armazenado à T mínima de -20 ºCdeve ser armazenado à T mínima de -20 ºC (recomendado T -30 ºC) Validade: partir da data da doação: 24 meses, se armazenado à T -30 ºC24 meses, se armazenado à T -30 ºC 12 meses, entre -20 ºC e -30 ºC.12 meses, entre -20 ºC e -30 ºC. RDC Nº 153, de 14 de junho de 2004.

16 Crioprecipitado Controle de qualidade (cada unidade) Volume 10 a 30 ml Volume 10 a 30 ml Fator VIII: C 0,7 UI/unidade Fator VIII: C 0,7 UI/unidade dosagem fibrinogênio > 140 mg/dl dosagem fibrinogênio > 140 mg/dl Contém: Fibrinogênio; Fibrinogênio; Fator VIII, Fator VIII, Fator von Willebrand, Fator von Willebrand, Fator XIII Fator XIII Fibronectina Fibronectina

17 Crioprecipitado Função: reposição de fibrinogênio e FXIII.reposição de fibrinogênio e FXIII.Dose: usual 1U / 10kg de peso.usual 1U / 10kg de peso. deve ser descongelado a 37 o C e administrado em até 2 horas após o descongelamento. deve ser descongelado a 37 o C e administrado em até 2 horas após o descongelamento.

18 Crioprecipitado Indicações (RDC n° 23 de 24 de Janeiro de 2002): Reposição de fibrinogênio em pacientes com hemorragia e déficit congênito ou adquirido de fibrinogênio, na ausência de concentrado industrial e com dosagens inferiores a 100mg% Profilaxia em pacientes com deficiências congênitas de fibrinogênio ou fator XIII (situações especiais) Reposição de fator XIII em pacientes com hemorragias por déficit deste fator (na ausência de concentrado industrial) Em pacientes portadores de hemofilia A ou doença de von Willebrand, quando não se dispõe do fator correspondente, com sangramentos que justifiquem o risco transfusional

19 Crioprecipitado Contra-indicações: Qualquer sangramento em que não se demonstre de maneira inequívoca uma deficiência significativa dos fatores presentes no crioprecipitado. A utilização do crioprecipitado em casos não previstos deve se notificada à Vigilância Sanitária.

20 Crioprecipitado Coagulopatias Hereditárias: tratamento de reposição RDC n° 23 (publicada em 24 de Janeiro de 2002):RDC n° 23 (publicada em 24 de Janeiro de 2002): –Proíbe a utilização de crioprecipitado para terapia de reposição em hemofílicos e portadores de doença de von Willebrand, exceto em situação de ausência da disponibilidade de hemoderivados.

21 Plasma Isento do Crioprecipitado (PIC) É o plasma do qual foi retirado o crioprecipitado (em sistema fechado). Armazenamento: deve ser armazenado à T mínima de - 20 ºC deve ser armazenado à T mínima de - 20 ºCValidade: 5 anos a partir da data da doação: 5 anos a partir da data da doação:Indicação: tratamento PTT/SHU tratamento PTT/SHU RDC Nº 153, de 14 de junho de 2004.

22 Plasma e derivados Riscos: Infecções transfusionais:Infecções transfusionais: –hepatites virais (vírus B e A e HCV) –HIV –outros: CMV, HTLVI/II, doença de Chagas, sífilis, Epstein-Barr vírus, Parvovírus B19, doença de Creutzfeldt-Jakob Reações:Reações: –urticariformes –Transfusion - Related Acute Lung Injury (TRALI): aloanticorpos leucocitáriosaloanticorpos leucocitários menor risco com uso de plasma de doador masculinomenor risco com uso de plasma de doador masculino

23 Plasma e derivados Estratégias para redução dos riscos: triagem clínica e sorológica dos doadorestriagem clínica e sorológica dos doadores –utilização preferencial de doadores recorrentes –doadores sexo masculino avanços técnicos no fracionamento plasmático:avanços técnicos no fracionamento plasmático: –produção de hemoderivados técnicas de inativação viral:técnicas de inativação viral: –plasma tratado para redução de patógenos –produção industrial hemoderivados

24 Plasma tratado para redução de patógenos Métodos: azul de metileno e fototerapia azul de metileno e fototerapia solvente / detergente: solvente / detergente: –solventes: TNBP (tri-(N-butil)-fosfato) –detergentes: tiocianato de Na, Triton X-100, Tween 80 Riscos persistentes: Hepatite A e Parvovírus B19 Hepatite A e Parvovírus B19Indicações: quando houver risco de exposição recorrente ao PFC quando houver risco de exposição recorrente ao PFC (coagulopatias hereditárias), (coagulopatias hereditárias), crianças e RN crianças e RN

25 Podem ser derivados de pool de doadores de plasma ou recombinantes (maior segurança)Podem ser derivados de pool de doadores de plasma ou recombinantes (maior segurança) Derivados de plasma podem ser de pureza intermediária, alta ou ultra (concentração de outras proteínas além do fator desejado)Derivados de plasma podem ser de pureza intermediária, alta ou ultra (concentração de outras proteínas além do fator desejado) O complexos protrombínicos (produtos bypass) são produtos que contêm os fatores II, VII, IX X (ativados ou não)O complexos protrombínicos (produtos bypass) são produtos que contêm os fatores II, VII, IX X (ativados ou não) Os concentrados de fator I (fibrinogênio), XI e XIII não estão disponíveis no mercado brasileiroOs concentrados de fator I (fibrinogênio), XI e XIII não estão disponíveis no mercado brasileiro Concentrados liofilizados de fatores da coagulação

26 Processos de inativação viral: pausteurizaçãopausteurização inativação pelo calor (seco ou úmido)inativação pelo calor (seco ou úmido) solventes (TNBP) / detergentes (tiocianato de Na, Triton X-100, Tween 80)solventes (TNBP) / detergentes (tiocianato de Na, Triton X-100, Tween 80) ultrafiltração e nanofiltraçãoultrafiltração e nanofiltração associação c/ técnicas cromatografia Produção de Hemoderivados Produção hemoderivados Concentrados liofilizados de fatores da coagulação

27 Métodos de fracionamento e purificação: precipitação proteica (álcool, glicina, PEG)precipitação proteica (álcool, glicina, PEG) absorção e adsorçãoabsorção e adsorção (Sefadex, DEAE, celulose,fosfato tri-cálcico) cromatografia:cromatografia: –afinidade –troca iônica –anticorpos monoclonais Concentrados liofilizados de fatores da coagulação Produção hemoderivados

28 Grau de pureza (atividade específica de fator): atividade de fator / quantidade de proteína (UI/mg) Contaminantes: albumina, fibrinogênio, fvW, fibronectina, IgG, IgM, IgA, outros fatores (FVII, FX, PC, PS) Concentrados liofilizados de fatores da coagulação

29 Grau de pureza Método fracionamento Ordem de purificação Contaminantes maiores IntermediáriaPrecipitação proteica em série 100 a 300 x plasma Fibronectina, FII, FvW, IgG, IgA, IgM, albumina AltaPrecipitação proteica e cromatografia 100 x pureza intermediária Mesmo em menores concentrações (mg), antes da proteína estabilizadora Ultra alta Precipitação + cromatografia por ac monoclonais 1000 x ou mais que de pureza intermediária Menos que acima em ng, antes proteína estabilizadora Concentrado de Fator VIII: grau de pureza

30 Grau de pureza Método fracionamento Ordem de purificação Contaminantes maiores Intermediária Precipitação em série c/ ou s/ cromatografia 100 x plasma FII, FVII,FX, PC, PS, IgG, IgA, quininases Alta Precipitação e vários ciclos de cromatografia 10 x pureza intermediária mesmos em menores concentrações Ultra alta Precipitação com ac monoclonais + separação por cromatografia 50 x ou mais que de pureza intermediária menos que acima em ng, antes proteína estabilizadora Concentrado de Fator IX: grau de pureza

31 Concentrados de fatores recombinantes Produção por engenharia genética:Produção por engenharia genética: –inserção gene do fator humano (Ex: FVIII) no interior de células de linhagens específicas e posterior cultura destas células e purificação da proteína produzida –Experimental: terapia gênica para produção em suínos de rFVIII-h com eliminação no leite.

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33 Concentrado de Fatores Recombinantes ProdutoFabricante Célula de origem Albumina humana Factor VIII Recombinate®BaxterCHOsim Kogenate ® BayerBHKsim Refacto ® PharmaciaCHOnão Factor IX Benefix ® GeneticsInstCHOnão Factor VIIa NovoSeven ® NovoNordiskBHKnão CHO:chinesehamsterovary BHK:babyhamsterkidney

34 FatorIndicaçãoVIII Hemofilia A IX Hemofilia B Complexos protrombínicos Hemofilia com inibidor Intoxicação dicumarínica VIIa Hemofilia com inibidor Def. FVII; trombopatias; outras VIII/vW Doença de von Willebrand I, XI, XIII Deficiências específicas Fatores da coagulação: indicações

35 Concentrados de rFVIIa (NovoSeven®) Mecanismo de ação:Mecanismo de ação: concentrações FVIIa : aumenta capacidade de geração de trombina à partir das plaquetas no local de injúria. concentrações FVIIa : aumenta capacidade de geração de trombina à partir das plaquetas no local de injúria. Protocolos de utilização:Protocolos de utilização: –hemofílicos A ou B com inibidores –deficiência FVII –trauma –doença hepática –trombopatias (Trombastenia de Glanzmann; Sd Bernard-Soulier) –trombocitopenias

36 Outras opções hemostáticas: Desmopressina (DDAVP) indicações:indicações: doença de von Willebrand tipo I e IIA, que apresentem resposta ao DDAVP (teste positivo) doença de von Willebrand tipo I e IIA, que apresentem resposta ao DDAVP (teste positivo) hemofílicos A leve hemofílicos A leve outras coagulopatias ou trombopatias onde o teste do DDAVP for positivo outras coagulopatias ou trombopatias onde o teste do DDAVP for positivo dose: dose: 0,2 - 0,4 g/Kg de peso (EV em SF 0,9% em ) 0,2 - 0,4 g/Kg de peso (EV em SF 0,9% em ) efeitos colaterais:efeitos colaterais: ação vasomotora: rubor facial, cefaléia de leve a moderada intensidade, hipotensão/hipertensão, ação vasomotora: rubor facial, cefaléia de leve a moderada intensidade, hipotensão/hipertensão, ação antidiurética: retenção hídrica e hiponatremia. ação antidiurética: retenção hídrica e hiponatremia.

37 Outras opções hemostáticas: Selantes de fibrina Cola de fibrina – precipitação do fibrinogênioCola de fibrina – precipitação do fibrinogênio Selantes de fibrina comerciais:Selantes de fibrina comerciais: Fibrinogênio humano (65-115mg/mL)Fibrinogênio humano (65-115mg/mL) Trombina humana (4.600 IU)Trombina humana (4.600 IU) Fator XIII (40-80 U)Fator XIII (40-80 U) Aprotinina bovina (0.56PEU)Aprotinina bovina (0.56PEU) Cloreto de Cálcio (40-60mM)Cloreto de Cálcio (40-60mM) Antifibrinolítico (ácido tranexâmico) (92mg/mL)Antifibrinolítico (ácido tranexâmico) (92mg/mL)

38 Outras opções hemostáticas: Terapia Antifibrinolítica Mecanismo de ação:Mecanismo de ação: –diminuindo a velocidade da fibrinólise fisiológica no controle de sangramento causado por coagulopatias Agentes antifibrinolíticos :Agentes antifibrinolíticos : –aprotinina (Trasylol ): encontrada em pulmão bovino, parótida e pâncreas - potente inibidor da plasmina e de outras proteases como a tripsina e calecreína –ácidos aminocarboxílicos: ácido épsilon aminocapróico (Ipsilon ) e ácido tranexânico (Transamin ) - inibem a ativação da plasmina e dos ativadores do plasminogênio

39 Conclusões O PFC deve ser utilizado de forma consciente e racional. Está indicado para uso quase que exclusivo para a reposição de fatores da coagulação.O PFC deve ser utilizado de forma consciente e racional. Está indicado para uso quase que exclusivo para a reposição de fatores da coagulação. O uso do PFC não está ausente de riscos e de maneira alguma deve ser utilizado exclusivamente para fins de expansão volêmica ou nutricional.O uso do PFC não está ausente de riscos e de maneira alguma deve ser utilizado exclusivamente para fins de expansão volêmica ou nutricional.

40 Conclusões Atualmente há disponível vários produtos de ação hemostática, para uso específico ou não. Estes produtos apresentam menor risco que os hemocomponentes e quando indicados e disponíveis, devem ser utilizados em substituição aos hemocomponentes comuns.Atualmente há disponível vários produtos de ação hemostática, para uso específico ou não. Estes produtos apresentam menor risco que os hemocomponentes e quando indicados e disponíveis, devem ser utilizados em substituição aos hemocomponentes comuns.


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