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Tratamento da Hemofilia: passado, presente e futuro Margareth Castro Ozelo Unidade de Hemofilia Luis Cláudio Pizzigatti Correa Hemocentro UNICAMP.

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1 Tratamento da Hemofilia: passado, presente e futuro Margareth Castro Ozelo Unidade de Hemofilia Luis Cláudio Pizzigatti Correa Hemocentro UNICAMP

2 Pré Imobilização, gelo, repouso, analgesia Sangue total Concentrado FVIII de pureza intermediária Plasma Crioprecipitado Concentrado FVIII de alta pureza com inativação viral 1a geração FVIII recombinante 2a geração FVIII recombinante Vol. (mL) 2000UI> Estudos clínicos: novos produtos (ex. PEG-FVIII) Evolução do tratamento da Hemofilia A

3 Hemofilia: Tratamento Reposição de fatorReposição de fator Terapêutica auxiliar:Terapêutica auxiliar: –antifibrinolíticos –DDAVP –cola de fibrina –gelo Abordagem multidisciplinarAbordagem multidisciplinar –Centro de referência –Equipe multiprofissional –Programas educativos

4 Hemofilia: Tratamento Reposição de fatorReposição de fator –Objetivos Terapêutica auxiliar:Terapêutica auxiliar: –antifibrinolíticos –DDAVP –cola de fibrina –gelo Abordagem multidisciplinarAbordagem multidisciplinar –Centro de referência –Equipe multiprofissional –Programas educativos

5 Tratamento de Reposição Formas de tratamento:Formas de tratamento: –sob demanda –profilaxia: primáriaprimária secundáriasecundária dose únicadose única período: limitado ou à longo prazoperíodo: limitado ou à longo prazo Modo de administração:Modo de administração: –em bolus –infusão contínua

6 Fator (%) Horas 24 Intermitente (bolus) Contínua (dose fixa) Contínua (com ajuste) Modo de administração

7 Definição: infusão dos fatores VIII ou IX após o episódio hemorrágicoDefinição: infusão dos fatores VIII ou IX após o episódio hemorrágico Objetivo: interrupção do sangramento e prevenção de lesões ortopédicasObjetivo: interrupção do sangramento e prevenção de lesões ortopédicas Brasil: base do tratamento da hemofiliaBrasil: base do tratamento da hemofilia Reposição sob demanda

8 Justificativa: quadro clínico da hemofilia moderadaJustificativa: quadro clínico da hemofilia moderada Relato pioneiro: Mälmo, Suécia (1970)Relato pioneiro: Mälmo, Suécia (1970) Nilsson, Act Paed Scans 1976 Regime terapêutico: grande heterogeneidadeRegime terapêutico: grande heterogeneidade –Baixas doses vs altas doses –Quando iniciar –Quando parar Qualidade de vidaQualidade de vida Impacto no desenvolvimento de inibidoresImpacto no desenvolvimento de inibidores Profilaxia Primária

9 Início –Relacionada à presença de articulação-alvo –> 3 sangramentos em 6 meses (Manco-Johnson et al, 1994) – 3 sangramentos em 3 meses (Blanchette et al, 2003) Regime: 30 a 40% 2 a 3 vezes por semana Resultados –Retarda progressão da artropatia –Diminui frequência de sangramentos, hospitalizações e ausência na escola –Diminui dor e restrição física Profilaxia secundária ou de curta duração

10 DefiniçãoDefinição –Quantidade suficiente para elevar o fator deficiente a um nível de 30 a 40% a ser utilizada logo que seja percebido o sangramento. ObjetivoObjetivo –Reduzir o tempo entre o início do sangramento e a infusão de fator. –Reduzir as seqüelas decorrentes dos sangramentos. Tratamento domiciliar

11 Hemofilia B –PFC (plasma fresco congelado) –Concentrado FIX plasmático –Concentrado FIX recombinante –Concentrado de complexo protrombínico (CCP) Hemofilia A –Crioprecipitado (80UI FVIII / bolsa): RDC 23/2002 –Concentrado FVIII - plasmático –Concentrado FVIII recombinante Hemofilia - Terapia de reposição Produtos disponíveis

12 Coagulopatias Hereditárias: Tratamento de reposição RDC n° 23 (publicada em 24 de Janeiro de 2002):RDC n° 23 (publicada em 24 de Janeiro de 2002): –Proíbe a utilização de crioprecipitado para terapia de reposição em hemofílicos e portadores de doença e von Willebrand, exceto em situação de ausência da disponibilidade de hemoderivados.

13 Hemofilia Reposição de Fator FVIII: 1U/kg eleva 2 % fator plasmáticoFVIII: 1U/kg eleva 2 % fator plasmático ( t 1/2: 12h) FIX: 1U/kg eleva 1% fator plasmáticoFIX: 1U/kg eleva 1% fator plasmático ( t 1/2: 18h) (1ml plasma fresco = 1UI FVIII e 1UI FIX)

14 Risco de transmissão de doenças: Hepatites virais (vírus B e C)Hepatites virais (vírus B e C) HIVHIV Outros:Outros: –hepatite A, –Parvovírus B19, –doenças emergentes (doença de Creutzfeldt-Jakob ou doença da vaca louca) Reposição de Fator

15 Medidas segurança na produção de hemoderivados: Triagem clínica e sorológica dos doadores (incluindo NAT)Triagem clínica e sorológica dos doadores (incluindo NAT) Avanços técnicos no fracionamento plasmáticoAvanços técnicos no fracionamento plasmático (purificação dos concentrados) Técnicas de inativação viralTécnicas de inativação viral Tecnologia de produção de proteínas recombinantes Tecnologia de produção de proteínas recombinantes Reposição de Fator

16 Processos de inativação viral: pausteurizaçãopausteurização inativação pelo calor (seco ou úmido)inativação pelo calor (seco ou úmido) solventes (TNBP) / detergentes (tiocianato de Na, Triton X-100, Tween 80)solventes (TNBP) / detergentes (tiocianato de Na, Triton X-100, Tween 80) ultrafiltração e nanofiltraçãoultrafiltração e nanofiltração associação c/ técnicas cromatografia Produção de Hemoderivados

17 Métodos de fracionamento e purificação: precipitação proteica (álcool, glicina, PEG)precipitação proteica (álcool, glicina, PEG) absorção e adsorçãoabsorção e adsorção (Sefadex, DEAE, celulose,fosfato tri-cálcico) cromatografia:cromatografia: –afinidade –troca iônica –anticorpos monoclonais Produção de Hemoderivados

18 Grau de pureza (atividade específica de fator): atividade de fator / quantidade de proteína (UI/mg) Contaminantes: albumina, fibrinogênio, FVW, fibronectina, IgG, IgM, IgA, outros fatores (FVII, FX, PC, PS) Produção de Hemoderivados

19 Grau de pureza Método fracionamento Ordem de purificação Contaminantes maiores Intermediária (1 a geração) Precipitação proteica em série 100 a 300 x plasma Fibronectina, FII, FvW, IgG, IgA, IgM, albumina Alta (2 a geração) Precipitação proteica e cromatografia 100 x pureza intermediária Mesmo em menores concentrações (mg), antes da proteína estabilizadora Ultra alta (3a geração) Precipitação + cromatografia por ac monoclonais 1000 x ou mais que de pureza intermediária Menos que acima em ng, antes proteína estabilizadora Concentrado de Factor VIII: grau de pureza Gomperts et al, 1992; Manual Coagulopatias Hereditárias MS, 2006

20 Grau de pureza Método fracionamento Ordem de purificação Contaminantes maiores Precipitação em série c/ ou s/ cromatografia 100 x plasma FII, FVII,FX, PC, PS, IgG, IgA, quininases Precipitação e vários ciclos de cromatografia 10 x pureza intermediária mesmos em menores concentrações Precipitação com ac monoclonais + separação por cromatografia 50 x ou mais que de pureza intermediária menos que acima em ng, antes proteína estabilizadora Concentrado de Factor IX: grau de pureza Intermediária (1 a geração) Alta (2 a geração) Ultra alta (3a geração) Gomperts et al, 1992; Manual Coagulopatias Hereditárias MS, 2006

21 Concentrado de Fatores Recombinantes Variáveis: Estabilizadores:Estabilizadores: –Albumina humana –Outros (sucrose) Tipo de célula produzida:Tipo de célula produzida: –CHO (chinese hamster ovary) –BHK (baby hamster kidney) Características do fator:Características do fator: –FVIII completo (full-lenght) –BDD-FVIII (depletado domínio B) A1A2BA3C1C2 NH2 COOH

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23 23 Maior produção Increase secretion FVIII: A1 mutation (F309S) FVIII: B domain variants (226aa/N6) Aumentar a potência Higher specific activity FVIIa: Novo NN1731 (V158D - E296V - M298Q) FVIIa: FVIIaVEAY, FVIIaDVQ FVIII: E113A FIX: R338A, Y1A, other muteins Improved activation FVIII: (FVIII/HCII hybrid) Increased membrane affinity FVIIa: Gla-domain (Maxy-7, other muteins) Improved post-translational modifications FIX: Gla, sulfation, phosphorylation, glycosyl. Menor risco de inibidores Protein sequence FVIII, FIX: Change sequence to make it less immunogenic Hybrid proteins FVIII: Porcine-human hybrids Prolongar a eficácia PEGylation FVIIa, FIX, FVIII: GlycoPEGylation (Novo) FVIII: Site-directed PEGylation (Bayer) FVIII, FIX: Random PEGylation (Baxter) Hyperglycosylation FVIIa: Maxy-7 (T106N - V253N) (Bayer) FVIII: Polysialylation +vWF (Baxter) Fusion proteins FVIIa: FVIIa-albumin (CSL Behring); FIX-Fc (Biogen Idec) FIX, FVIII polymorphism screening Liposome formulation (FVIIa, FVIII) Polymer-based delivery (FIX, FVIII) Mais resistentes à inativação Stabilized protein FVIII: IR8; Disulfide bond-FVIII Hybrid protein Porcine-human hybrids (D318G/M337R) Estratégias de melhora dos fatores coagulantes

24 Reposição de fatorReposição de fator Terapêutica auxiliar:Terapêutica auxiliar: –antifibrinolíticos –DDAVP –cola de fibrina –gelo Abordagem multidisciplinarAbordagem multidisciplinar –Centro de referência –Equipe multiprofissional –Programas educativos Hemofilia: Tratamento

25 Tratamento Antifibrinolíticos Ácido épsilon aminocapróicoÁcido épsilon aminocapróico –Ipsilon –Ipsilon Ácido tranexânicoÁcido tranexânico –Transamin, Hemoblock –Transamin, Hemoblock AprotininaAprotinina –Trasylol –Trasylol Antifibrinolíticos não devem ser administrados na presença de hematúria.

26 Tratamento Desmopressina (DDAVP) indicações:indicações: doença de von Willebrand tipo I e IIA, que apresentem resposta ao DDAVP ( teste positivo) doença de von Willebrand tipo I e IIA, que apresentem resposta ao DDAVP ( teste positivo) hemofílicos A leve (aumento 3 a 6x FVIII) hemofílicos A leve (aumento 3 a 6x FVIII) outras coagulopatias ou trombopatias onde o teste do DDAVP for positivo outras coagulopatias ou trombopatias onde o teste do DDAVP for positivo dose: dose: 0,2-0,4 g/Kg de peso, diluído em 100 ml de SF 0,9% endovenoso infundido em minutos. 0,2-0,4 g/Kg de peso, diluído em 100 ml de SF 0,9% endovenoso infundido em minutos.

27 Tratamento Desmopressina (DDAVP) efeitos colateriais:efeitos colateriais: ação vasomotora: rubor facial, cefaléia de leve a moderada intensidade, hipotensão/hipertensão, ação vasomotora: rubor facial, cefaléia de leve a moderada intensidade, hipotensão/hipertensão, ação antidiurética: retenção hídrica e hiponatremia. ação antidiurética: retenção hídrica e hiponatremia. contra indicações: contra indicações: pacientes com história pregressa de quadro convulsivo, pacientes com história pregressa de quadro convulsivo, portadores de hipertensão e cardiopatias, portadores de hipertensão e cardiopatias, pacientes com plaquetopenia após "dose teste", pacientes com plaquetopenia após "dose teste", pacientes com polidipsia pacientes com polidipsia

28 Hemofilia: Tratamento Reposição de fatorReposição de fator Terapêutica auxiliar:Terapêutica auxiliar: –antifibrinolíticos –DDAVP Abordagem multidisciplinarAbordagem multidisciplinar –Centro de referência –Equipe multiprofissional –Programas educativos

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