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Genes & Drogas PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DE GOIÁS DEPARTAMENTO DE MEDICINA GENÉTICA CLÍNICA Dr. Cláudio C Silva Módulo VI.

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1 Genes & Drogas PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DE GOIÁS DEPARTAMENTO DE MEDICINA GENÉTICA CLÍNICA Dr. Cláudio C Silva Módulo VI

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3 Page 3 INTRODUÇÃO A individualidade promove uma variabilidade de resposta às drogas MEDICINA INDIVIDUALIZADA Tipo de Droga Dose Segurança Eficácia

4 Page 4 INTRODUÇÃO Farmacogenética Farmacodinâmica Farmacocinética Variabilidade na eficácia ou toxicidade Alvos do medicamento Transportadores Enzimas metabolizadoras Dinâmica das drogas Bioquímicos & Fisiológicos Mecanismo de Ação Eficácia Segurança Absorção Distribuição Metabolismo Eliminação

5 Page 5 INTRODUÇÃO Dados Importantes 2 milhões de hospitalizações e mortes por ano por causa de Reações Adversas a Medicamentos (RAMs) 4% de medicamentos retirados do mercado devido a RAMs 25% a 80% - Taxa de Eficácia 20% de falha nas terapias mais efetivas 30% a 40% de pessoas que tomam antidepressivos não respondem adequadamente ao tratamento inicial Nos EUA

6 Page 6 INTRODUÇÃO Área da farmacologia clínica que estuda as bases genéticas das variações individuais nas respostas a tratamentos farmacológicos. Farmacogenética Genômica Biotecnologia Farmacogenômica identificar genes relevantes na susceptibilidade às doenças e a atuação dos fármacos, assim como a descoberta de novos alvos terapêuticos.

7 Page 7 POLIMORFISMOS GENÉTICOS Variações nas seqüências de DNA que ocorrem na população geral de forma estável Freqüência de 1% ou superior (1 a cada pb) Deleções, mutações, substituições de base única (SNP - 90%) ou variações no número de seqüências repetidas Podem afetar a seqüência de aminoácidos da proteína e alterar a função da mesma Podem alterar a expressão e/ou a atividade de sítios de ligação de medicamentos

8 Page 8 POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE AFETAM O METABOLISMO Codificam enzimas que: Convertem os medicamentos em metabólitos mais ou menos solúveis Convertem os pró-fármacos em compostos terapêuticos ativos ou mesmos formam metabólitos tóxicos

9 Page 9 POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE AFETAM O METABOLISMO

10 Page 10 POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE AFETAM O METABOLISMO Genes que codificam enzimas que participam do metabolismo podem afetar as reações de Fase I Fase I: Oxidação Redução Hidrólise Exemplos: Enzimas p450 (metabolismo oxidativo) – Há mais de 30 famílias CYP

11 Page 11 POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE AFETAM O METABOLISMO Polimorfismo nos Genes do Citocromo p450 envolvidos com Reações Adversas aos Medicamentos

12 Page 12 POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE AFETAM O METABOLISMO Genes que codificam enzimas que participam do metabolismo podem afetar as reações de Fase II Fase II: Conjugação Acetilação Glucoronidação Sulfatação Metilação

13 Page 13 POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE AFETAM O METABOLISMO Exemplos de drogas que afetam As Reações de Fase II

14 Page 14 POLIMORFISMOS GENÉTICOS TRATAMENTO COM VARFARINA Varfarina: Anticoagulante (Prevenção de eventos tromboembólicos) Uso monitorado pelo tempo de protrombina (baixa faixa terapêutica e riscos de complicações) - Grande variabilidade na resposta terapêutica (adesão ao tratamento, doenças sistêmicas, interações medicamentosas, dieta, estágio da doença e variações genéticas)

15 Page 15 POLIMORFISMOS GENÉTICOS TIOPURINA METILTRANSFERASE (TPMT) TPMT: Importante papel quimioterápico em leucemias, doenças reumáticas, transplantes de órgãos e doenças inflamatórias

16 Page 16 POLIMORFISMOS GENÉTICOS TIOPURINA METILTRANSFERASE (TPMT)

17 Page 17 POLIMORFISMOS GENÉTICOS TIOPURINA METILTRANSFERASE (TPMT)

18 Page 18 POLIMORFISMOS GENÉTICOS TRANSPORTADORES DE MEDICAMENTOS Transporte de medicamentos pela membrana plasmática - Células intestinais - Células hepáticas - Células renais Absorção Biodisponibilidade Eliminação Outro exemplo: Polimorfismo no éxon 26 (ABC1) - Inibidores da Protease Pacientes com genótipo 3435TT: Aumento das células CD4 Redução da carga viral Quando comparados a indivíduos 3435TC e 3435CC

19 Page 19 POLIMORFISMOS GENÉTICOS TRANSPORTADORES DE MEDICAMENTOS

20 Page 20 POLIMORFISMOS GENÉTICOS TRANSPORTADORES DE MEDICAMENTOS COM GLICOPROTEÍNA SEM GLICOPROTEÍNA

21 Page 21 POLIMORFISMOS GENÉTICOS RECEPTORES DE MEMBRANAS

22 Page 22 POLIMORFISMOS GENÉTICOS RECEPTORES DE MEMBRANAS

23 Page 23 POLIMORFISMOS GENÉTICOS RECEPTORES DE MEMBRANAS

24 Page 24 POLIMORFISMOS GENÉTICOS RECEPTORES DE MEMBRANAS

25 Page 25 PERSPECTIVAS

26 Page 26 PERSPECTIVAS


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