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Hemofilia Profilaxia Primária com FVIII Margareth Castro Ozelo IHTC Cláudio Luiz Pizzigatti Correa Hemocentro UNICAMP.

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1 Hemofilia Profilaxia Primária com FVIII Margareth Castro Ozelo IHTC Cláudio Luiz Pizzigatti Correa Hemocentro UNICAMP

2 Controlar/prevenir o sangramento Diminuir a progressão da artropatia e da incapacidade Permitir atividades normais do cotidiano e exercícios físicos Permitir todas as atividades, melhorar QoL e o desenvolvimento psico-social Sob demanda Profilaxia de curta duração Profilaxia secundária em adolescente/adulto Idade em anos Profilaxia secundária tardia Profilaxia secundária precoce Profilaxia primária Adaptado Coppola. Blood Transfus (s2):4-11

3 Profilaxia para Hemofilia Conceito: – Terapia de reposição de concentrado de fator para a prevenção de hemorragia. – Administração regular de concentrado de fator, mesmo na ausência de sangramentos. – Pode ser realizada: Antes de procedimentos ou atividade física Para evitar sangramento recorrente Como parte de um programa para PREVENIR doença articular

4 Hemofilia Episódios Hemorrágicos joelhocotovelotornozeloquadrilombropunho 80% articulares 20% musculares 90% sistema músculo-esquelético 10% outras regiões

5 Artropatia hemofílica ~ 90% hemofílicos graves apresentam sangramentos recorrentes em músculos e articulações. Aledort, et al. J Intern Med. 1994;236: Uma vez que a artropatia se inicia, a destruição articular é progressiva. Rodriguez-Merchan. Semin Thromb Hemost. 2003;29: Artropatia é a complicação mais frequente – Associação com piora na qualidade de vida. – Maior comprometimento se associado a inibidores. Scalone, et al. Haemophilia. 2006;12:

6 Artropatia hemofílica Artropatia hemofílica crônica – Hemartroses repetidas Hipertrofia da sinóvia Lesão da cartilagem Lesão óssea

7 Artropatia hemofílica Hemartroseneutrófilos e macrófagos Neoformaçãovascular Deposição de hemossiderina Hipertrofia e Hiperplasia sinovial alteração sinovial e destruição da cartilagem articular Artropatia crônica

8 Profilaxia para Hemofilia 1958: Início do uso de profilaxia para Hemofilia A em Mälmo na Suécia pela Profa. Inga Marie Nilsson Princípio: –Pacientes com hemofilia moderada apresentavam menor comprometimento articular. –Converter hemofilia grave em moderada através de administração profilática de fator diminui as complicações articulares. Nilsson, Act Paed Scans 1976.

9 Protocolo de Mälmo – Dose (full-dose) – 25 anos de experiência, hemofilia A e B grave Nilsson, et al. J Intern Med. 1992;232: Hemofilia A20-40 UI/Kg dias alternados (mínimo 3x / semana) Hemofilia B20-40 UI/Kg 2x / semana Profilaxia para Hemofilia

10 Profilaxia para Hemofilia Protocolo de Mälmo Resultado da profilaxia em pacientes hemofilia grave (N=60) Idade no momento da avaliação (anos) Número de pacientes Média idade ao início profilaxia (anos) Número de hemartroses/ano Score clínico articular: WFH* Score radiológico articular: Pettersson** Nilsson, et al. J Intern Med. 1992;232: Full-dose UI/Kg dias alternados ou 3x/semana Dose UI/Kg cada 3 a 5 dias *Max. 15 / articulação **Max. 13 / articulação

11 Terapia de Reposição Sob demanda X Profilaxia

12 Sob demanda X Profilaxia

13 Sob demanda X Profilaxia Estudo de avaliação articular (EUA) – Objetivo: Determinar a efetividade da profilaxia 3 vezes/sem. vs sob demanda de alta dose para prevenir dano articular – Desenho do estudo: Idade: < 30 meses Hemofilia A grave (Fator VIII:C 2 UI/dL) de 2 hemorragias articulares em cada articulação Inibidor negativo RX normal Mobilidade articular normal Manco-Johnson, et al. NEJM 2007; 357:

14 Sob demanda X Profilaxia Tratamento – Profilaxia 25 UI/Kg 3x/semana Hemartrose 40 UI/Kg – Sob demanda 1ª dose 40 UI/Kg 2ª dose 20 UI/Kg 24 hrs 3ª dose 20 UI/Kg 72 hrs Avaliação – Score articular clínico – Avaliação radiológica: RX e RNM Manco-Johnson, et al. NEJM 2007; 357:

15 Sob demanda X Profilaxia Características clínicas Manco-Johnson, et al. NEJM 2007; 357: ProfilaxiaSob demanda Número pacientes 3233 Idade média ao início tratamento (anos) 1.6 FVIII:C basal, N (%) < 1% < 1%31 (96.9)31 (93.9) 1 – 2% 1 – 2%1 (3.1)2 (6.1) Hemorragias prévias ao tratamento Hemorragia articular prévia, N (%) Hemorragia articular prévia, N (%)18 (56)13 (39) No. de hemartroses, Média (intervalo) No. de hemartroses, Média (intervalo)1.0 (0-5)0.6 (0-3)

16 Sob demanda X Profilaxia Resultados Manco-Johnson, et al. NEJM 2007; 357: Profilaxia Sob demanda P No. de hemartroses pacientes/ano <0.001 Total de hemorragias pacientes/ano <0.001 RX Dano articular, N (%) 1 (4) 5 (19) 0.10 RNM Dano articular, N (%) 2 (7) 13 (45) Concentrado FVIII Kg/ano 6000 UI 2500 UI <0.001

17 Sob demanda X Profilaxia Resultados – % de pacientes com RNM normal aos 6 anos idade Manco-Johnson, et al. NEJM 2007; 357: P = RR 6.1 ( ) RR 6.1 ( )

18 Profilaxia Quando iniciar?

19 Avaliação articular por idade Astermark, et al. BJH 1999;

20 Classificação Terapia de Reposição Regime Definição Profilaxia primária contínua de longa duração ( 46 sem/ano Profilaxia primária contínua de longa duração ( 46 sem/ano) início por idade < 2 anos e antes da primeira hemartrose por clínica após uma hemartrose e < 2 anos Profilaxia secundária contínua de longa duração ( 46 sem/ano) e não preenche critérios de profilaxia primária e não preenche critérios de profilaxia primária Profilaxia de curta duração reposição regular curta duração para prevenir sangramento para prevenir sangramento Sob demanda reposição após ocorrência do sangramento Consensus Perspectives on Prophylatic Therapy for Haemophilia, London Sep 2002, updated by the European paediactric Network for Haemophilia Management in 2006.

21 Profilaxia Dose e esquema

22 Avaliação da Profilaxia e sob Demanda com Diferentes Doses França (on demand) Holanda (profilaxia intermediária) Suécia (profilaxia altas-doses) No. de pacientes Idade na avaliação do estudo (anos) no início tratamento domiciliar no início da profilaxia No. Hemartroses / ano Pettersson score Score ortopédico articular Consumo fator (UI/kg/ano) NA NA van den Berg et al, Haemophilia 2003; 9 (Suppl.1): 27-31

23 Profilaxia Dose escalonada

24 Profilaxia Primária Protocolo Canadense Dose Escalonada –Critérios inclusão hemophilia A grave (fator VIII:C < 2 % ) Idade > 1 ano e 2.5 anos Score ortopédico clínico (WFH) normal Score radiológico normal Feldman BM et al J Thromb Haemost 2006; 4:

25 Profilaxia Primária Protocolo Canadense Dose Escalonada Feldman BM et al J Thromb Haemost 2006; 4: UI / kg x 1 / semana 30 UI / kg x 2 / semana 25 UI / kg dias alternados ( min. x 3 / semana ) STEP 1 STEP 2 STEP 3 Escalonar Escalonar

26 Profilaxia Primária Protocolo Canadense Dose Escalonada – Critérios para escalonamento da dose: 3 hemartroses na mesma articulação em 3 meses 4 sangramentos de partes moles (com perda de função) ou hemartrose – em qualquer número de articulações, em período de 3 meses 5 sangramentos em qualquer articulação enquanto estiver recebendo a mesma dose em qualquer período Feldman BM et al J Thromb Haemost 2006; 4:

27 Profilaxia Primária Protocolo Canadense Dose Escalonada Resultado preliminar do score articular Articulação sem sangramento ( N=188) Articulação com sangramento ( N=142) Todas Articulações ( N=330) Tornozelos1 (0 - 8) 1 (0 – 6) 1 (0 - 8) Joelhos0 (0 - 2) 0 (0 - 6) 0 Cotovelos0 (0 - 8) 0 0 Valores médios; ( ) = intervalo N = número de articulações

28 Profilaxia Primária Protocolo Canadense Dose Escalonada Resultado escalonamento Proportion on Step 1 Proportion on Step 2 Idade média escalonamento Step 1 para Step 2 = 4.1 anos ( 95% CI years ) Idade média escalonamento para Step 3 = 9.7 anos ( lower 95% CI 7.6 anos ) No. pacientes com cateter central21 / 56 ( 37.5% )

29 Profilaxia Desenvolvimento de Inibidor

30 Sob demanda X Profilaxia The CANAL Cohort study – Incidência acumulativa de inibidor em 366 consecutivos HA grave PUPs Gouw, et al. Blood 2007; 109: Profilaxia: 60% menor risco inibidor P = 0.01 RR 0.4 (CI ) RR 0.4 (CI )

31 Em resumo Benefícios Profilaxia X Sob demanda – Diminuir hemartroses e previnir dano articular – Diminuir incidência de hemartrose subclínica – Efeito protetor contra sangramentos SNC – Diminuir risco de desenvolvimento de inibidor

32 Em resumo Recomendação –Iniciar a profilaxia até 3 anos de idade. Período de tratamento –Até mínimo 15 a 18 anos – Modificar o esquema de profilaxia dependendo da atividade física – Diminuir intensidade da profilaxia em adultos

33 Em resumo Dose e esquema –Não há consenso sobre dose / esquema – Benefícios do uso dose escalonada: Esquema mais individualizado (fenótipo e farmacocinética) Menor necessidade do uso de cateteres centrais Otimização custos (?) – Atualmente sugere-se critérios de escalonamento mais precoces

34 Conclusão Profilaxia precoce –Melhora qualidade de vida –Favorece integração social –Redução dos custos econômicos e sociais associados às sequelas físicas e psicológicas

35 Obrigada!


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