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Prof. Dr. Aguinaldo Roberto Pinto Laboratório de Imunologia Aplicada MIP/CCB/UFSC Vírus Oncogênicos e Câncer.

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1 Prof. Dr. Aguinaldo Roberto Pinto Laboratório de Imunologia Aplicada MIP/CCB/UFSC Vírus Oncogênicos e Câncer

2 Câncer Hipócrates, por volta do ano 400 a.C Câncer: As veias que irradiam a partir de alguns tumores de mama assemelham-se com as pernas de um caranguejo. Ele deu à moléstia o nome de karkinoma (carcinoma), palavra grega que também significa caranguejo, e a mesma associação chegou ao latim.

3 Células cancerosas ou tumorigênicas variantes de células normais que perderam a habilidade de controlar seu crescimento com as seguintes alterações: Imortalização Transformação Metástase

4 Fibroblastos normais (monocamada) Fibroblastos transformados (arredondados e em colônias)

5 Célula Normal Câncer Estima-se que 6-7 eventos devem ocorrer (em ~20-40 anos) para indução do câncer (alterações genéticas e epigenéticas) em certos casos a propensão ao câncer é hereditária

6 Célula Normal Célula Tumoral (transformada) Agentes Carcinogênicos: iniciam ou promovem a formação do tumor

7 Fatores carcinogênicos Fumo –pulmão, esôfago, bexiga e pâncreas Hábitos alimentares (gorduras saturadas e fibras) –cólon Obesidade –endométrio, cólon, rim, vesícula Álcool –trato digestivo e respiratório Vírus

8 Vírus e Câncer 1908, Wilhelm Ellerman & Olaf Bang –Leucemia de galinha podia ser transmitida por inoculação de filtrado de células tumorais 1911, F. Peyton Rous –Sarcoma de galinha – Nobel em 1966

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10 Vírus e Câncer 1908, Wilhelm Ellerman & Olaf Bang –Leucemia de galinha podia ser transmitida por inoculação de filtrado de células tumorais 1911, F. Peyton Rous –Sarcoma de galinha – Nobel em , Bittner –Carcinoma mamário de camundongos causado por vírus transmitido pela mãe Gross & Friend –Vírus relacionado à leucemia de camundongos

11 Vírus oncogênicos - DNA VírusDoençaCâncer Papovaviridae Papillomavirus (HPV) Poliomavírus murino Verrugas, verrugas genitaisCâncer cervical e uterino Herpesviridae Vírus Epstein-Barr (HHV4) Vírus do Sarcoma de Kaposi (HHV8) Mononucleose infecciosa Linfoma de Burkitt Carcinoma de nasofaringe Sarcoma de Kaposi Hepadnavirus Vírus da Hepatite B (HBV) Hepatite BCâncer de fígado Adenoviridae Adenovírus Doença respiratória agudaAdenocarcinomas (câncer de tecidos epiteliais glandulares)

12 Vírus oncogênicos - RNA VírusCâncer Vírus linfotrópico de célula T humana (HTLV-1; HTLV-2) Leucemia de células T do adultos Linfomas Vírus de sarcoma de gatos, galinhas e roedores Sarcomas (câncer de tecidos conectivos) Vírus da leucemia felina (FeLV)Leucemia felina

13 Tumor Viruses Transformation: Loss of growth control Reduced adhesion Motility Invasion Ability to form tumors - viral genes interfere with control of cell replication and other aspects of the cell phenotype Transformed cells frequently exhibit chromosomal aberrations

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15 Classes de genes que quando mutados causam transformação maligna Oncogenes: Genes responsáveis pela transformação maligna de células (~100) Anti-Oncogenes ou Supressores Tumorais: genes que quando deletados causam aparecimento de câncer (~10) A versão celular normal do oncogene é chamada de proto- oncogene (genes celulares homólogos de oncogenes que quando alterados (mutados) levam a transformação)

16 DNA Tumor Viruses In Human Cancer ONCOGENE A gene that codes for a protein that potentially can transform a normal cell into a malignant cell An oncogene may be transmitted by a virus in which case it is known as a VIRAL ONCOGENE v-oncc-onc X

17 RNA Tumor Viruses Proto-oncogene A cellular (host) gene that is homologous with a similar gene that is found in a transforming virus A cellular oncogene can only induce transformation after mutation some other change in the cells genome

18 Classes de proteínas que são codificadas por oncogenes Fatores de crescimento Receptores de Fatores de crescimento Proteínas envolvidadas com a transdução de sinal Fatores de Transcrição

19 Oncogenes VírusOncogene Rous sarcoma virus v-src Simian sarcoma virusv-sis Avian erythroblastosis virusv-erbA or v-erbB Moloney murine sarcoma virusv-mos MC29 avian myelocytoma virus v-myc Kirsten murine sarcoma virusv-kras

20 Como surgiram os oncogenes retrovirais

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22 DNA Tumor Viruses In Human Cancer Papilloma Viruses cause natural cancers in animals cause benign warts ubiquitous epitheliotropic - most human tumors are malignancies of epithelial cells

23 DNA Tumor Viruses In Human Cancer Papilloma Viruses 51 types identified - most common are types 6 and 11 Most cervical, vulvar and penile cancers are ASSOCIATED with types 16 and 18 (70% of penile cancers) EPIDEMIOLOGIAL STUDIES BUT: HPV 16 and HPV 18 do transform human keratinocytes Effective Vaccine (quadrivalent recombinant HPV 6, 11, 16 and 18 proteins made in yeast - Gardasil)

24 DNA Tumor Viruses In Human Cancer Polyoma Viruses Simian virus 40 - juvenile hamster sarcomas, transformation contaminação de lotes de vacina contra polio Polyoma - mouse leukemia, in vitro transformation Human polyomas (JC and BK) - monkey sarcoma, transformation Early functions are necessary - ONCOGENES Possible association of BK with human prostate cancer

25 DNA Tumor Viruses In Human Cancer Adenoviruses Highly oncogenic in animals Always the same part Early functions E1A region: 2 T antigens E1B region: 1 T antigen E1A and E1B = Oncogenes

26 DNA Tumor Viruses In Human Cancer Herpes Viruses Considerable evidence for role in human cancer Some very tumorigenic in animals

27 DNA Tumor Viruses In Human Cancer Burkitts Lymphoma Endemic Non-endemic Nasopharyngeal cancer Infectious mononucleosis (glandular fever) Transforms human B-lymphocytes in vitro Burkitts lymphoma: malarial infested regions Nasopharyngeal cancer: China, SE Asia – diet? Epstein-Barr Virus

28 DNA Tumor Viruses In Human Cancer Human herpes virus – 8 Kaposis Sarcoma Herpes Virus Kaposis sarcoma

29 DNA Tumor Viruses In Human Cancer Hepatitis B Virus DNA genome RNA polymerase II RNA Provirus Reverse transcriptase DNA genome Host enzyme Viral enzyme

30 DNA Tumor Viruses In Human Cancer Epidemiology: Strong correlation between HBV and hepatocellular carcinoma China: 500, million new cases of hepatocellular carcinoma per year

31 RNA Tumor Viruses RNA Genome - Retroviruses RNA-dependent DNA Polymerase encoded by virus REVERSE TRANSCRIPTASE RNA genome Reverse transcriptase DNA genome Integrase Integrates Host RNA polymerase II RNA genome virus host

32 RNA Tumor Viruses POL: Enzymes Reverse transcriptase – RNase H Integrase Protease A normal retrovirus has: 3 genes GAG : internal proteins ENV: Envelope glycoproteins

33 RNA Tumor Viruses

34 Retroviruses known to cause human cancer Human T cell lymphotropic virus -1 (HTLV-1) Adult T cell leukemia, Sezary T-cell leukemia Africa, Caribbean, Some Japanese Islands, S. America (Peru, Bolivia) 1-4% of infected people

35 R U5 GAG POL ENV U3 R Rous Sarcoma Virus R U5 GAG POL ENV U3 R Como retrovírus causam câncer? typical retrovirus SRC

36 Substituição de 19 aminoácidos do C-terminal por 12 aminoácidos diferentes

37 Feline Sarcoma Virus (FSV) R U5 dGAG FMS dENV U3 R Avian Myelocytoma Virus (MC29) R U5 dGAG MYC dENV U3 R Avian Myeloblastosis Virus R U5 GAG POL MYB U3 R Some retroviruses have an oncogene instead of their regular genes

38 RNA Tumor Viruses In contrast: No oncogene! – How does it cause a tumor? R U5 GAG POL ENV U3 R Avian Leukosis Virus (causes lymphomas)

39 RNA Tumor Viruses ALV can integrate into the host cell genome at MANY locations but in tumor it is always at the SAME site (or restricted number of sites)

40 RNA Tumor Viruses Could C-oncs be involved in NON-VIRAL cancers?

41 Cancers often result from gene translocations Burkitts Lymphoma 8:14 translocation Break in chromosome 14 at q32 Acute myelocytic leukemia 7:15 9:18 11:15:17 myc

42 Oncogenesis by rearrangement Tumorc-onc new promotor Burkitts lymphoma myc (8) Ig heavy (8 to 14) Ig light (8 to 2) B-cell chronic lymphocyticbcl-1Ig heavy (11 to 14) leukemiabcl-2Ig heavy (18 to 14) T cell chronic lymphocytictcl-1T cell receptor leukemia(14 inversion) T cell chronic lymphocyticmycT cell receptor (8 to 14) leukemia

43 Anti-Oncogenes Retinoblastoma gene P53 have normal regulatory function in many cells

44 Anti-Oncogenes Rb Gene Rb Rb protein Rb Stops replication Rb Adenovirus E1A Cell cycle continues Retinoblastoma 105kD

45 Anti-Oncogenes p53 P53 gene P53 DNA Stops replication Hepatitis C P53 replication Papilloma proteolysis P53 Papilloma

46 DNA Tumor Viruses Oncogenes Adenovirus E1A region 2 SV 40Large T PolyomaLarge T BK virusLarge T Lymphotropic virusLarge T Human papilloma Virus-16E7 All have a sequence in common Mutations in this region abolish transformation capacity

47 CANSEI!


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