TRATAMENTO DO DIABETES NA GRAVIDEZ AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES I Encontro Campinense de Consenso de Diabetes e Gravidez 2011 TRATAMENTO DO DIABETES NA GRAVIDEZ AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES Simone Carvalho

DROGAS ANTI-HIPERGLICEMIANTES Para Quem? Como Usar?

PRINCÍPIOS DO MANUSEIO FAMACOLÓGICO Não cruza placenta Mínima passagem Insulina Tratamento escolha Anti-hiperglicemiantes orais Injeção SC Armazenamento Vias Alternativas TD, VO, bucal, nasal Adesão? Custo?

DIRETRIZES DO TRATAMENTO NA GESTAÇÃO Efetivo Seguro Mãe Feto

DIRETRIZES DO TRATAMENTO NA GESTAÇÃO CRUZA PLACENTA? Não Sim Feto protegido Seguro? Eficaz? Sim OK OK

AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES Classificação SECRETORES DE INSULINA  Sulfonilréias - 1a geração: Clorpropamida, Tolazamida, Tolbutamida - 2a geração: Glibenclamida, Glipizida, Glicazida, Glimeprida  Meglitinida: Nateglinida, Repaglinida SENSIBILIZADORES DE INSULINA  Biguanidas: Metformina, Fenformina*  Tiazolidinadiona: Pioglitazona, Rosiglitazona, Troglitazona* INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE   Absorção de glicose: Miglitol, Acarbose GLUCAGON-LIKE PEPTÍDEO ( GLP1)   Secreção insulina /  Glucagon: Exenatide (SC) Coustan DR. Diabetes Care, 2007 - A

AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES Secretores de insulina Clorpropamida Sim C Tolazamida ? C Tolbutamida Sim C Glibenclamida Mínima passagem B Glipizida Sim C Glicazida ? C Glimepirida ? C Nateglinida ? C Repaglinida ? C Sensibilizadores de insulina Metformina Sim B Pioglitazona ? C Rosiglitazona Sim C Inibidores da alfa-glicosidase Miglitol ? B Acarbose Não B Glucagon – Like Peptídeo Exenatide Sim ? Classe / Droga Passagem placentária FDA www.fda.gov Coustan DR. Diabetes Care, 2007 - A

1a GERAÇÃO DE SULFONILUREIAS Tolbutamida Clorpropamida Associadas MF (In vitro) Piacquadio K, et al., 1991 – B Smoak IW, 1993 – B Prolongada hipoglicemia neonatal Zucher & Simon, 1968 – B Anti-hiperglicemiante ? EFEITO Descontrole Metabólico ? Garcia-Bournisssen F, 2003 - D

Oral hypoglycaemic agents in 118 diabetic pregnancies Coorte 118 DMG – 3º trimestre 50 Metformina 68 Tolbutamida 42 Insulina PE MPN Metformina HGMO ? Morbidade neonatal - NS Hellmuth E, et al. 2000 - B

SULFONILUREIAS – na gravidez ? RCT n = 404 / gestação única DMG – 11 e 33 semanas MG pré (mg/dL) MG gest (mg/dL) + Insulina n(%) 114 ± 19,0 105 ± 16,0 8(4,0) GLIBURIDE 201 116 ± 22,0 105 ± 18,0  INSULINA 203 Langer O, et al., 2000 - A

SULFONILUREIAS – RN ? RN Gliburide (%) Insulina (%) GIG SDR HIPOG UTI MF 12 8 9 6 2 13 6 7 2 Gliburide x Insulina Controle glicêmico comparável Ausência complicações neonatais Não detectado no cordão Langer O, et al, 2000 - A

SULFONILUREIAS – na gravidez ? Associação entre dose, grau de severidade DMG, nível controle glicêmico, e resultados perinatais n=404 - gestação única GDM – 11 e 33 semanas 201 = gliburide 203 = insulina Id. Gestacional GIG (%) Macrossomia (%) IP >2,85 (%) Compl. metabólicas (%) Compl. Neonatais (%) Insulina – cordão (U/mL) 38,5 ± 1,9 7,7 2,0 11,7 18,8 25,3 16 ± 15 Insulina 38,8 ± 1,5 8,8 6,3 10,2 20,9 27,5 14 ± 09 Gliburide 38,2 ± 2,1 17,8 8,0 11,1 19,4 30,7 14 ± 18 38,5 ± 16 18,4* 9,2 16,1 28,2 29,1 15 ± 15 GJ ≤95mg/dL GJ >95mg/dL *(p=0.01) Langer O, et al., 2005 - A

SULFONILUREIAS – na gravidez ? G1 – insulina (n=36) G2 – gliburide (n=32) 72 mulheres /DMG GPP/RN Insulina Gliburide p GPP média(%) Macros.(%) HipoG (%) 105,1 (17,9) 1 (2,8) 102,52 (24,9) 0,62 0,02 0,01 5 (15,6) 8 (25,0) Gliburide – promissor/DMG   Controle glicemia semelhante insulina   macrossomia   hipoglicemia ? Silva JC, et al., 2007 - A

SULFONILUREIAS – na gravidez ? GLIBURIDE Droga de escolha / DMG Independente da gravidade da doença Não-invasivo Baixo custo Favorece adesão Langer O, et al., 2005 Não-aprovado pelo FDA Mais estudos / maior número gestantes ADA, 2004/06

 AÇÃO INSULINA  METFORMINA Início controverso Melhora RI  Insulina  Andrógenos  Obesidade com SOP Usado SOP Início gestação Ho FLW, et al., 2007 - B

METFORMINA – na gravidez ? 42 gestações / 39 mulheres – SOP – avaliar efeito da Metformina Insulina Materna Secreção de insulina Ganho de peso Desenvolvimento DMG Atividade de testosterona Ganho de peso Glueck CJ, et al., 2004 - B

METFORMINA – na gravidez ? Insulina (UI/ml) Secreção de insulina Pré-concepção 1o Trim 2o Trim 3o Trim Diferencial (%) Pré-concepção 1o Trim 2o Trim 3o Trim Glueck CJ, et al., 2004 - B

METFORMINA – na gravidez ? Resistência à insulina HOMA – IR Resistência à insulina Pré-concepção 1o Trim 2o Trim 3o Trim Diferencial (%) Pré-concepção 1o Trim 2o Trim 3o Trim Glueck CJ,et al., 2004 - B

METFORMINA  Melhora RI Glueck CJ, et al., 2004 - B Glueck CJ, et al., 2007 - B  DMG em com SOP  PE em com SOP Crescimento e desenvolvimento motor da criança – sem impacto Glueck CJ, et al., 2004 - B

METFORMINA – na gravidez ?  Necessidade  Resistência  Secreção INSULINA  GP materno SEGURO NA GESTAÇÃO Não-teratogênico  DMG PREVENÇÃO DMG Diabete tipo 2 Glueck CJ, et al., 2004 - B

METFORMINA – resultado fetal/neonatal MIG trial – metformin versus insulin for treatment of gestational diabetes 751 gestantes/metformina x insulina Objetivos primários: - Comparar a ocorrência de hipoglicemia - SDR - Necessidade de foto - Tocotraumatismo - Apgar <7 - Prematuridade Objetivos segundários: - Controle glicêmico - Medidas RN - Complicações maternas - Aceitabilidade Rowan, JA. et al., 2008 - A

METFORMINA – resultado fetal/neonatal MIG trial – metformin versus insulin for treatment of gestational diabetes Aceitabilidade/ Repetição do tratamento: Metformina – 76,6% Insulina – 27,2% p<0,001 Controle glicêmico (mg/dL) 2h antes do parto: Metformina – 119,8 Insulina – 111,6 p=0,19 Insulina adicional: Metformina – 46,3% Rowan, JA. et al., 2008 - A

METFORMINA x GLIBURIDA Metformina compared with glyburyde in gestational diabetes Comparar a eficácia da metformina com Gliburida no controle glicêmico Metformina = 75 / Gliburida = 74 TAXA DE FALHA: - Metformina – 34,7% (RR-2,1) - IC 95% (1,2-3,9) - Gliburida – 16,2% - p<0,01 Moore LE, et al., 2010 - A

AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES E GRAVIDEZ Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestational diabetes: a sistematic review and metaanalysis 6 estudos: insulina x metformina ou gliburide Critérios diagnósticos diferentes Dhulkotia JS, et al., 2010 - A

AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES E GRAVIDEZ Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestational diabetes: a sistematic review and metaanalysis Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A

AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES E GRAVIDEZ Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestational diabetes: a sistematic review and metaanalysis Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A

AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES E GRAVIDEZ Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestational diabetes: a sistematic review and metaanalysis Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A

AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES E GRAVIDEZ Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestational diabetes: a sistematic review and metaanalysis Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A

AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES E GRAVIDEZ Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestational diabetes: a sistematic review and metaanalysis Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A

AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES E GRAVIDEZ Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestational diabetes: a sistematic review and metaanalysis Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A

Acarbose Segurança? Eficácia? boa opção? n estudos pequeno intestino  absorção de carboidratos Segurança? Eficácia?

ACARBOSE – na gravidez ? Gliburide e Acarbose – promissores /DMG G1 – insulina (n=27) G2 – gliburide (n=24) G3 – acarbose (n=19) 70 mulheres /DMG RN Insulina Gliburide Acarbose Não – controle (%) GIG (%) HipoG (n) - 3,7 5 (20,8) 25,0 6 8 (42,1) 10,5 - Gliburide e Acarbose – promissores /DMG Gliburide:   Controle glicemia maioria mulheres  Mais eficiente Acarbose Bertini AM, et al., 2005 - A

Classe C  FDA Rosiglitazone Cruza placenta morte fetal RCIU Causa NÃO USAR DMG Rosiglitazone Cruza placenta morte fetal RCIU animais Causa Classe C  FDA Ho FLW, et al., 2007 - B

TRATAMENTO DE ESCOLHA NA GRAVIDEZ RECOMENDAÇÕES ADA / ACOG / Consenso Brasileiro 2010 / MS / FDA TRATAMENTO DE ESCOLHA NA GRAVIDEZ DMG INSULINA DM 2 Eficácia semelhante Metformina Gliburida Pesquisas nível 1

COMO USAR ANTI-HIPERGLICEMIANTES ? < interesse gravidez Dose/dia t ação Tolbutamida Tolazamida Clorpropamida Gliburidea Metformin Rosiglitazona Acarbose Miglitol GLP1 / exenatide 0,5 – 2mg / 2 a 3x 0,1 – 1g / 1 ou 2x 0,1 – 0,5g / 1x 1,25 – 20mg / 1 ou 2x 1000 – 2500 mg / 2 a 3x 4 – 8mg / 1 ou 2x 75 – 300mg / 3x via SC 6 – 12 horas > 24 horas 24 – 72horas >24horas 7 – 12horas 24 – 30horas 4horas < interesse gravidez SULFONILUR BIGUANID IN -GLICOS Greenspan & Gardner, 2004

DÚVIDAS NÃO RESPONDIDAS Gliburida pode aumentar o stress para o pâncreas e o diabetes pós gestação aparecer mais cedo? Metformina atuando na resistência à insulina pode poupar o pâncreas? Fármacos que passam a barreira placentária podem trazer efeitos a longo prazo? Simoneangelicacarvalho@gmail.com