Simpósio Infecção em Transplantes – COINT-ABTO Mesa Redonda Citomegalovírus Paula Frassinetti Castelo Branco Fernandes CEPHRECE- Centro de Pesquisas em Doenças Hepato-Renais Unidade de Transplante Renal –Universidade Federal do Ceará

Transplantes Renais – HUWC CEPHRECE 575

Transplantes Renais – HUWC CEPHRECE 95 65 55

CMV - Como eu monitoro e diagnostico infecção e doença

1) Doador (+) / Receptor (-): Profilaxia durante 200 dias a partir da data do Tx com: Ganciclovir: 5 mg/kg/dia, EV, 1 x dia, durante a internação hospitalar (iniciar no 1° PO do Tx), seguido de: Valganciclovir (1cp = 450 mg): 900 mg, VO, 1x/dia, por 200 dias (para função renal normal) The IMPACT Study: Valganciclovir Prophylaxis for until 200 Days Post-Transplant in High Risk Kidney Recipients Substantially Reduces the Incidence of CMV Disease. A Humar, et al. (2009) AMERICAN JOURNAL OF TRANSPLANTATION. 9. p.248-249

2) Receptor (+) (independente do doador): Indicado se o paciente fizer uso de terapia anti-linfocítica (ex. Thymoglobulina): Iniciar Ganciclovir EV, 5mg/kg/dia no 1º pós-operatório, e manter durante internamento. Ajustar doses para ganciclovir EV segundo a função renal Depois de alta: passar para Valganciclovir oral 900 mg/dia 100 dias.

3) Doador (-)/ Receptor (-): profilaxia não indicada Exceto se o paciente receber hemoderivados (concentrado de hemácias ou plaquetas) sem filtro de leucócitos.

Ajustar as doses do Ganciclovir EV profilático e do Valganciclovir VO profilático de acordo c/ clearence de creatinina

Efeitos colaterais em pacientes tratados com Valcyte (cloridrato de valganciclovir) e ganciclovir. leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia severas, depressão da medula óssea e anemia aplástica. A terapia não deve ser iniciada se: neutrófilos < 500/mm3, plaquetas < 25.000/mm3 ou hemoglobina < 8 g/dl (*)

Diagnóstico Critérios utilizados para definir infecção ativa por HCMV Doença: Quadro clínico + laboratório Soroconversão aparecimento dos anticorpos IgM e/ou IgG anti-HCMV, detectados por ELISA (infecção primária); Elevação (quatro vezes ou mais) dos títulos séricos de IgG anti-HCMV comparados com os títulos anteriores, detectados por ELISA (infecção secundária); PCR duas ou mais reações positivas, consecutivas; Antigenemia uma ou mais células antígeno pp65-positivas para HCMV, detectadas nos leucócitos polimorfonucleares. 

A investigação para infecção e doença por CMV Investigação infecção Investigação doença Evidência de replicação viral Sorologia Antigenemia PCR Evidência de infecção por CMV + sintomas Quadro clínico: sd. Viral: febre, mal estar, leucopenia, trombocitopenia ou doença invasiva tecidual

HUWC- CEPHRECE Variáveis Idade, anos (média ± DP) 43,2 ± 13,9 Gênero Características clínicas e laboratoriais dos 147 Pacientes transplantados renais Variáveis   Idade, anos (média ± DP) 43,2 ± 13,9 Gênero Masculino 83 (56,5%) Feminino 64 (43,5%) Creatinina 3,5 ± 3,2 Sorologia CMV pré-transplante Positiva 129 (87,8%) Negativa 18 (12,2%) Profilaxia anti-viral SIM 111 (75,5%) NÃO 36 (24,5%) Tipo doador falecido 127 (86,4%0

HUWC- CEPHRECE Distribuição dos 147 receptores avaliados em função do perfil sorológico para CMV Perfil Sorológico D-/R- D+/R- D-/R+ D+/R+ Total Receptor 2 (1,4%) 16 (10,9%) 18 (12,2%) 111 (75,5%) 147 (100%) Profilaxia   NÃO 2 (100%) 8 (44,4%) 26 (23,4%) 36 (24,5%) SIM 0 (0,0%) 16 (100%) 10 (55,6%) 85 (76,6%) Cópias DNA CMV/mL 15 (93,8%) 17 (94,4%) 86 (77,5%) 120 (81,6%) 0 (0,0%) 1 (6,2%) 1 (5,6%) 25 (22,5%) 27 (18,4%) R= receptor; D= doador Viremia: variação de 100 a 11.533.300 cópias/mL

QUANTIFICAÇÃO DNA GENÒMICO CMV Receptor(a): F B F S Prontuário: 815140 LABORATÓRIO DE HISTOCOMPATIBILIDADE E IMUNOLOGIA DE TRANSPLANTES Av. José Bastos, 3390 – Sala 85 Tel/Fax: (85) 3281.5810 QUANTIFICAÇÃO DNA GENÒMICO CMV Receptor(a): F B F S Prontuário: 815140 Data da coleta: 09/11/2011 Amostra biológica: sangue total RESULTADO: NÃO DETECTADO Limite de detecção: 2000 a 100 000 000 Cópias/mL Kit registrado junto a ANVISA sob o n° 80298490047 Método: PCR tempo real DATA: 09/11/11 ___________________________ Dra Ilana Farias Ribeiro Cópias/mL Log10 2.100.000   6,3

Tratamento Ganciclovir EV durante 21-28 dias Se for feito um tempo menor EV, completar os 28 dias com valganciclovir. Doses terapêuticas recomendadas de acordo com o clearance de creatinina: o 70 ml/min - 5 mg/kg, EV, de 12/12 horas o 50-69 ml/min – 2,5 mg/kg/dia , EV, de 12/12 horas o 25-49 ml/min – 2,5 mg/kg/dia o 10-24 ml/min - 1,25 mg/kg/dia o < 10 ml/min – 1,25 mg;kg/dose, 3 x semana (pos-HD) Fazer a dose diluída em 200 ml de SG 5% ou SF 0,9%, correndo em 1 hora

Acompanhar a resposta ao tratamento com o PCR para CMV, inclusive para avaliar se será necessário prolongar o tratamento por 6 semanas. Profilaxia secundária: 30 dias.

(D+/R-) (D+/R+) (D-/R+) CMV (D+/R-) (D+/R+) (D-/R+) Alto risco - profilaxia Sagedal et al, AJT 2002, 2:850 Hodson et al, Lancet 2005, 365:2105 Opelz et al, AJT 2004, 4:298 Preiksaitiset al, AJT 2005, 5:218 AST, AJT 2004, 4:51 Witzke et al, Transplantation 2012, 93:61-68 (VIPP Study Group) Maior taxa de infecção por CMV, durante 1º ano pós tx, quando trat. pré-emptivo vs profilaxia? Impacto na rejeição?

Tratamento pré-emptivo Profilaxia universal Tratamento pré-emptivo Inf. CMV 11% Inf. CMV 15,6% (D+/R+) Inf. CMV 4,1% (D-/R+) Inf. CMV <= 3meses 0,7% CMV doença 4,4 % Rejeição p NS Perda do enxerto p NS Tolerabilidade semelhante Redução infecção e doença 38% p<0,0001 53,8% p<0,0001 23,9% p<0,004 32% p<0,0001 19,2% p=0,003 P NS (D+/R+); (D-/R+) Transplantation 15 jan 2012; 93 (1): 61–68

Tratamento pré-emptivo J Am Soc Nephrol 23:1588, 19 junho 2012 Profilaxia universal Tratamento pré-emptivo 8,3% N=33 (48 meses) > rejeição – CyA p Tac (?) 36 meses: 76% Tac (25/33) p NS 76% MMF (25/33) p NS Viremia: 92% (33/36) p <0,001 23% (8/36) p=0,011 Perda seguimento 26,5% N=25 (48 meses) Rejeição 36 meses: Tac 50% (13/26) 96% MMF (25/26) Viremia: 59% (19/34) Viremia tardia: 56% (18/34) Poder da amostra insuficiente. Número de pacientes pequenos nos subgrupos

Profilaxia vs Pré-emptivo Profilaxia = Pré-emptivo Infecção CMV OR=0,34 [0,25-0,46:IC 95%; p<0,008] Rejeição aguda OR=0,52 [0,41-0,67:IC 95%; p<0,001] Profilaxia – abordagem superior em prevenir infecção por CMV, 1º ano pós-tx renal Risco de rejeição aguda menor no 1º. ano Perda do enxerto OR=0,52 [0,34-1,12: IC95%; p=0,32] Mortalidade OR= 0,84 [0,62-1,23: IC95%; p=0,23] Não houve diferença significante: perda do enxerto e mortalidade Mar 2012 ( 9 ERC ; ganciclovir=5; valganciclovir=4) Int J Org Transplant Med 2012; 3 (1):10

Rawal, Int J Org Transplant Med 2012, 3(1):10-17 N= 991 pacientes OR of CMV Infection with Prophylactic vs. Pre-emptive Approach B. B. Rawal, S. Shadrou, et al., 2012

N=1358 pacientes OR of acute rejection with prophylactic vs. pre-emptive approach B. B. Rawal, S. Shadrou, et al., 2012

Monitorização International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid Organ Transplantation Camille N. Kotton, et al. Transplantation 2010;89: 779–795

Monitorização HUWC- 6 meses (D+/R-) Profilaxia D+/R- e R+ A recomendação (Consenso) é de não usar “mini-dose”: valganciclovir 450 mg/dia CMV tardio: (após 3 meses) Vigilância sinais clínicos de doença Monitorar c PCR ou antigenemia após 3 meses Prolongar para 6 meses em subgrupos de risco HUWC- 6 meses (D+/R-)

Monitorização Pré-emptivo: PCR semanal Importante-definir ponto de corte para iniciar tratamento Tratamento: até obter 2 PCRs negativos Não há consenso após tratamento - Profilaxia secundária ou PCR (decisão institucional) Profilaxia secundária variando de 1-3 meses (3 meses no grupo de alto risco) 2000 cópias/ml (HUWC) PCR quinzenal ou mensal (HUWC)

Profilaxia – infecção tardia J. A. Fishman∗ Transplant Infectious Disease and Compromised Host Program, Massachusetts General Hospital, Boston, MA * A melhor estratégia para prevenir e tratar CMV permanece não estabelecida Profilaxia – infecção tardia Pré-emptiva – reduz exposição a drogas (Toxicidade) Diminui custos com os antivirais Aumenta custos com laboratório

Profilaxia – estudos favorecem: J. A. Fishman∗ Transplant Infectious Disease and Compromised Host Program, Massachusetts General Hospital, Boston, MA * Pré-emptiva – exposição a níveis subótimos dos antivirais durante períodos de replicação viral Profilaxia – estudos favorecem: Nos pacientes de risco D+/R- e R+ Indução com anticorpos depletadores das células T.

H.U.W.C. UFC UMA PARCERIA DE SUCESSO CEPHRECE Centro de Pesquisas Hepato-Renal do Ceará UMA PARCERIA DE SUCESSO  COMPROMISSO COM O ENSINO, PESQUISA E EXTENSÃO H.U.W.C. UFC

Obrigada!